Système cannabinoïde et douleur : vers de nouveaux médicaments ?

The cannabinoid system and pain: towards new drugs?

Institut de Recherche Schering-Plough, Parc Scientifique Biomédical San Raffaele, via Olgettina 58, 20132 Milan, Italie

Auteur de correspondance : massimiliano.beltramo@spcorp.com

Reçu : 3 Janvier 2009

Résumé

Les différents composants du système endocannabinoïde ont été découverts durant les vingt dernières années. Le système cannabinoïde avait attiré l'intérêt des pharmacologistes comme cible thérapeutique potentielle pour différentes pathologies, allant de l'obésité à la maladie de Parkinson, et de la sclérose en plaques à la douleur. La recherche a d'abord été centrée sur le récepteur cannabinoïde 1 (CB1), mais en raison des effets secondaires psychotropes provoqués par son activation, les tentatives pour développer un agoniste de ce récepteur ont été infructueuses. Récemment, une alternative pour le traitement de la douleur semble être apparue en ciblant le récepteur CB2. L'avantage principal de ce récepteur est d'obtenir une analgésie sans effets secondaires psychotropes. L'effet analgésique d'agonistes sélectifs du récepteur CB2 a été prouvé dans différents modèles de douleur chronique, aussi bien d'origine inflammatoire que neuropathique. Pour expliquer le mécanisme de base de cet effet analgésique, plusieurs hypothèses ont été formulées : action sur les cellules inflammatoires, réduction du niveau basal du NGF, induction de la libération de -endorphine par les kératinocytes, action directe sur les nocicepteurs. Un argument pour soutenir cette dernière hypothèse est venu de l'observation d'une réduction de la libération de CGRP induite par la capsaïcine dans des tranches de moelle et dans des neurones en culture, après traitement par des agonistes sélectifs du CB2. Les agonistes du CB2 agissent probablement par plusieurs mécanismes, et par conséquent, le récepteur CB2 représente une cible intéressante et prometteuse dans le domaine de la douleur chronique. La clarification des mécanismes à la base de l'effet analgésique du CB2 va certainement représenter un secteur de recherche à la fois intrigant et stimulant pour les années à venir.

Abstract

The various components of the endocannabinoid system were discovered in the last twenty years. The cannabinoid system has attracted pharmacologists interest for its potential as therapeutic targets for several diseases ranging from obesity to Parkinson's disease and from multiple sclerosis to pain. Research initially focused on cannabinoid receptor 1 (CB1), but, due to psychotropic side effects related to its activation, the attempts to develop an agonist drug for this receptor has been so far unsuccessful. Recently the possibility to target CB2 has emerged as an alternative for the treatment of pain. The main advantage of targeting CB2 resides in the possibility to elicit the analgesic effect without the psychotropic side effects. Evidence of the analgesic effect of CB2 selective agonists has been obtained in various models of both inflammatory and neuropathic chronic pain. To explain the mechanism at the basis of this analgesic effect different hypotheses have been proposed: effect on inflammatory cells, reduction of basal NGF tone, induction of β-endorphin release from keratinocytes, direct action on nociceptors. Evidence in support of this last hypothesis comes from down regulation of capsaicin-induced CGRP release in spinal cord slices and Dorsal Root Ganglia (DRG) neurons in culture after treatment with CB2 selective agonists. CB2 agonists are probably acting through several mechanisms and thus CB2 represents an interesting and promising target in the chronic pain field. Further clarification of the mechanisms at the basis of CB2 analgesic effect would surely be an intriguing and stimulating area of research for the years to come.