Laminopathies : un seul gène, de nombreuses pathologies

Laminopathies: one gene, several diseases

¹ UPMC Université Paris VI, IFR14, 75013 Paris, France
² CNRS, UMR7215, 75013 Paris, France
³ Inserm, U974, 75013 Paris, France
⁴ Institut de Myologie, 75013 Paris, France
⁵ AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, U.F. Cardiogénétique et Myogénétique, Service de Biochimie Métabolique, 75013 Paris, France

Auteur correspondant : Anne T. Bertrand, a.bertrand@institut-myologie.org

Reçu : 1 Avril 2011

Résumé

Des mutations du gène LMNA, codant pour les lamines A et C, protéines de la lamina nucléaire, sont responsables de plus de dix pathologies extrêmement variées, allant de l’atteinte d’un tissu de manière isolée (muscle strié, tissu adipeux, nerf périphérique) à des atteintes multisystémiques dans les syndromes de vieillissement prématuré. À cette variabilité de « laminopathies », s’ajoute une grande variabilité clinique, aussi bien au niveau de la localisation que du type de mutation. Cependant, un certain nombre de corrélations émerge entre phénotype et génotype. Ainsi, dans les syndromes de vieillissement prématuré, les mutations induisent l’accumulation d’une protéine immature ayant un effet toxique pour les cellules. Dans les atteintes du tissu adipeux, la majorité des mutations est située au niveau du domaine Ig-like, entraînant potentiellement un défaut d’interaction avec le facteur de transcription SREBP-1. Dans les atteintes des muscles striés, les mutations sont localisées tout le long du gène LMNA et sont de tous types. Ces mutations induiraient des défauts de structure des lamines A/C et donc une fragilisation de la lamina nucléaire, ce qui se traduirait par une perte de résistance mécanique des cellules musculaires striées aux contractions répétées. L’étude des mécanismes physiopathologiques des mutations du gène LMNA bénéfice de l’utilisation des nombreux modèles murins particulièrement pertinents pour l’analyse des voies de signalisation perturbées ainsi que pour tester des approches thérapeutiques pour ces pathologies.

Abstract

Lamins A and C, encoded by the LMNA gene, are nuclear proteins expressed in all post-mitotic cells. Together with B-type lamins, they form a meshwork of proteins beneath the inner nuclear membrane, the lamina, in connection with the cytoskeleton. Lamins A/C also interact with chromatin and numerous proteins, including transcription factors. Mutations in LMNA are responsible for more than ten different disorders, commonly called “laminopathies”. These diseases affect tissues in a specific (striated muscle, adipose tissue, peripheral nerve) or in a systemic manner (premature ageing syndromes). This wide spectrum of phenotypes is associated to a wide variety of mutations. This large clinical and genetic heterogeneity, unique to the LMNA gene, makes genotype-phenotype relations particularly difficult to establish. However, correlations have been obtained in several cases. Hence, LMNA mutations identified in premature ageing syndromes lead to the accumulation of immature proteins with a toxic effect for cells. Mutations in laminopathies of the adipose tissue mainly localize in the Ig-like domain of the proteins, potentially affecting the interaction with the SREBP-1 transcription factor. In laminopathies of the striated muscles, the mutations are spread throughout the gene. These mutations are thought to induce structural modifications of the proteins, thereby affecting their polymerization into nuclear lamina. Such defect would lead to a mechanical weakness of the nuclear lamina and of the cells, particularly in striated muscles continuously stretching. The exploration of pathophysiological mechanisms of LMNA mutations largely benefits from the numerous mouse models created, which have been widely used to analyze affected molecular pathways and to test putative therapeutic treatments.