Les filaments intermédiaires, composants du cytosquelette : un large spectre de pathologies associées

Génétique et Physiopathologie des Tissus Musculaires, Université Pierre et Marie Curie, 7 quai Saint-Bernard, case courrier 256, 75252 Paris Cedex 05, France

Auteur correspondant : Denise Paulin, denise.paulin@upmc.fr

Reçu : 25 Avril 2011

Résumé

Plusieurs réseaux de filaments composent le cytosquelette intracellulaire, d’abord caractérisés par microscopie électronique, puis par immuno-détection, et enfin par détermination des séquences des gènes et des protéines. Les microtubules forment des réseaux de 25 nanomètres de diamètre, c’est le réseau le plus dynamique, impliqué dans la division cellulaire. Les micro-filaments d’actine de 5 nanomètres de diamètre sont contrôlés par de nombreuses protéines associées qui modulent leurs interactions et leurs formes. Il a fallu un certain temps avant de réaliser que des filaments de 10 nanomètres, les filaments intermédiaires (IFs), formaient un troisième réseau du cytosquelette en plus des microtubules et des filaments d’actine. Différentes selon le type cellulaire mais de structures similaires, les protéines constituant les IFs s’auto-assemblent en homo- ou hétéro-polymères élastiques pour remplir des fonctions liées à la plasticité cellulaire, à la fixation des organites, mais aussi à la signalisation et au contrôle de l’activité génique. Multi-organisateurs des processus cellulaires, l’importance des filaments intermédiaires résulte de leur expression dans tous les tissus. Les revues qui suivent illustrent comment les mutations affectent la structure et l’assemblage des IFs, la formation d’inclusions et les perturbations du métabolisme cellulaire provoquant des pathologies graves. Les relations entre les nombreuses mutations identifiées dans les gènes codant les IFs avec le type et la sévérité des pathologies constituent encore un champ d’étude important.

Abstract

Intracellular protein filaments intermediate in size between actin filaments and microtubules are composed of a variety of tissue specific proteins. The sequence conservation of the coiled-coil alpha-helical structure responsible for polymerization into individual 10 nm filaments defines a large gene family. Intermediate filaments (IFs) include the nuclear lamins, which are universal in Metazoans, and the cytoplasmic intermediate filaments, which are more varied and form cell type specific networks in animal cells. IFs all share a common tripartite structure consisting of a highly conserved central helical rod domain and variable N-head and C-tail domains. In contrast to actin and tubulin, IFs do not require nucleoside triphosphates such as ATP or GTP for polymerization but they self assemble. According to sequences, the IFs proteins are grouped into seven classes, including five cytoplasmic, one nuclear and one sub-cortical localizations. The search for functions of IFs has led to discoveries of roles in the skin, heart, muscle, liver and brain, in premature aging and of involvement in several degenerative disorders. Mutations in IFs cause or predispose to more than 80 human tissue-specific diseases. Mouse models and gene invalidation have been extremely helpful in eliciting IF role in physiopathology. Besides mechanical role in cell plasticity and stress absorbers, IF functions are related to the capacity to interact with signaling molecules and cell kinases, controlling gene regulatory networks. The reviews herein include a historical perspective about IFs, describe how mutations affect IF structure and assembly properties in desminopathies, inclusion formation in the neurodegenerative Alexander disease, and how they induce multiple disorders in laminopathies.