Matrikines : une nouvelle stratégie thérapeutique anti-cancéreuse

Matrikines: a new anticancer therapeutic strategy

¹ FRE CNRS/URCA 3481, Université Reims Champagne Ardenne, UFR Médecine, 51 Rue Cognacq-Jay, 51095 Reims Cedex, France
² Laboratoire Central de Biochimie, CHU Reims, 51100 Reims France

Auteur correspondant : Jean Claude Monboisse, jc.monboisse@univ-reims.fr

Reçu : 14 Mars 2012

Résumé

Le microenvironnement tumoral est un système complexe comportant une matrice extracellulaire largement modifiée et différents types cellulaires qui déterminent la réponse angiogénique et l’invasion locale. Sous l’influence de l’hypoxie, les cellules cancéreuses sécrètent des cytokines qui activent les cellules du stroma pour produire des protéases et des facteurs angiogéniques. Ces protéases dégradent la matrice extracellulaire stromale et participent à la libération de divers fragments de macromolécules matricielles, appelés matrikines ou matricryptines, capables de contrôler l’invasion tumorale et la dissémination métastatique. Nous focaliserons cet exposé sur les matrikines dérivées des domaines NC1 des différentes chaînes constitutives des collagènes associés aux membranes basales et notamment le collagène de type IV. Les cibles potentielles d’action des matrikines sont la prolifération et les propriétés invasives des cellules cancéreuses ou des cellules inflammatoires, ainsi que les réponses angiogéniques et lymphangiogéniques. Par exemple, la canstatine, la tumstatine et la tétrastatine, dérivant respectivement des domaines NC1 des chaînes α2, α3 and α4 du collagène IV, inhibent in vivo la croissance tumorale dans divers modèles expérimentaux de cancer. Leur activité anti-cancéreuse se manifeste par un effet anti-prolifératif sur les cellules tumorales et/ou les cellules endothéliales par induction de l’apoptose ou blocage du cycle cellulaire ainsi qu’en provoquant la perte de leur phénotype migratoire. Les matrikines constituent une nouvelle famille de puissants agents anticancéreux qui peuvent être utilisés dans différentes stratégies thérapeutiques : (i) induction de leur surexpression par les cellules cancéreuses ou par les cellules de l’hôte, (ii) utilisation de protéines recombinantes, de peptides synthétiques, d’analogues structuraux conçus à partir de la structure des séquences actives. Ces matrikines pourront être utilisées en combinaison avec des chimiothérapies conventionnelles ou la radiothérapie pour lutter contre la progression tumorale.

Abstract

Tumor microenvironment is a complex system composed of a largely altered extracellular matrix (ECM) with different cell types that determine the angiogenic response. Upon the influence of hypoxia, tumor cells secrete cytokines that activate stromal cells to produce proteases and angiogenic factors. The proteases degrade the stromal ECM and participate in the release of various ECM fragments, named matrikines or matricryptins, capable to control tumor invasion and metastasis dissemination. We will focus on the matrikines derived from the NC1 domains of the different constitutive chains of basement membrane-associated collagens and mainly collagen IV. The putative targets of the matrikine action are the proliferation and invasive properties of tumor or inflammatory cells, and the angiogenic and lymphangiogenic responses. For example, canstatin, tumstatin and tetrastatin, respectively derived from the NC1 domains of α2, α3 and α4 chains of collagen IV, inhibit in vivo tumor growth in various experimental cancer models. Their anti-cancer activity comprises an anti-proliferative effect on tumor cells and on endothelial cells by induction of cell apoptosis or cell cycle blockade and the induction of a loss of their migratory phenotype. Matrikines constitute a new family of potent anticancer agents that could be used under various therapeutic strategies: i) induction of their overexpression by cancer cells or by the host cells, ii) use of recombinant proteins or synthetic peptides or structural analogues designed from the structure of the active sequences. These matrikines could be used in combination with conventional chemotherapy or radiotherapy to limit tumor progression.