Régulation épigénétique de l’expression génique dans le mélanome malin

Epigenetic regulation of gene expression in malignant melanoma

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 1 rue Laurent Fries, 67404 Illkirch, France

Auteur correspondant : Irwin Davidson, irwin@igbmc.fr

Reçu : 9 Décembre 2016

Résumé

Le mélanome malin est un cancer très agressif capable de générer des métastases à des stades précoces de son développement. La transformation oncogénique des mélanocytes résulte principalement de mutations dans BRAF, NRAS ou NF1 qui activent de façon constitutive la voie de signalisation des MAP kinases et la prolifération cellulaire. D’autres mutations inactivant CDKN2A ou PTEN, des mutations activatrices dans la voie béta-caténine ainsi que des altérations de l’épigénome permettent aux cellules d’échapper à la sénescence induite par les oncogènes. Quelle que soit la nature des mutations activatrices, la physiologie des cellules de mélanome est régulée par des facteurs de transcription et des mécanismes épigénétiques. MITF (Microphthalmia-associated Transcription Factor) et SOX10 sont deux facteurs de transcription jouant également un rôle essentiel dans la physiologie des mélanocytes normaux. Par une combinaison d’approches incluant la génétique de la souris, la biochimie et la génomique à haut débit, nous avons identifié des protéines partenaires de MITF et analysé les mécanismes de régulation de la transcription par MITF, SOX10 et leurs partenaires.

Abstract

Malignant melanoma is a highly aggressive cancer with a propensity for early metastasis. Melanocyte transformation results predominantly from oncogenic mutations in BRAF, NRAS or NF1 leading to constitutive activation of the MAP kinase pathway driving cell proliferation and second site mutations such as loss of CDKN1A, or PTEN or activating mutations in the beta-catenin pathway that allow escape from oncogene induced senescence. Nevertheless, irrespective of the nature of the driver mutations, melanoma cell physiology is strongly regulated by transcription factors and epigenetic mechanisms. MITF (Microphthalmia-associated Transcription Factor) and SOX10 are two major transcription factors that regulate both normal melanocyte and melanoma cell physiology. Using a combination of mouse genetics, biochemistry and high throughput genomics we have identified cofactors for MITF and addressed the mechanisms by which MITF, SOX10 and their cofactors regulate gene expression in melanocytes and melanoma.