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Transports des antibiotiques et perméabilité membranaire : nouvelles perspectives afin de combattre la résistance bactérienne

Antibiotic transport and membrane permeability: new insights to fight bacterial resistance

UMR_MD1, Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Faculté de Médecine et Faculté de Pharmacie, 27 boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 05, France

^* Auteur correspondant : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Reçu : 21 Juin 2017

Résumé

Un challenge majeur en chimie médicinale est la caractérisation des paramètres qui modulent la concentration requise pour l'activité thérapeutique. Chez les bactéries Gram négatives, il s'agit de mesurer la diffusion des antibiotiques à travers les membranes externes et internes, délimitant le périplasme, qui entourent le cytoplasme. La découverte et le développement de nouveaux antibiotiques actifs sont dépendants de leur capacité à atteindre la concentration critique au voisinage de la cible. Malgré les nombreux travaux concernant l'activité des antibiotiques et utilisant diverses approches, aucun consensus sur la cinétique et l'accumulation dans les bactéries individuelles ou les suspensions bactériennes n'est disponible afin de comprendre clairement la translocation des antibiotiques dans les bactéries vivantes. Dans le consortium « Translocation », nous avons développé des méthodes originales afin de quantifier la pénétration et l'expulsion chez les Gram négatives. Avec ces méthodes, les nouveaux concepts « Temps de résidence d'une concentration près de la cible » (RTC2T) et « Relation structure − concentration intra-bactérienne − activité » (SICAR) ont été élaborés afin de relier les aspects chimiques et structuraux à ceux des membranes bactériennes et des transporteurs. Ces concepts permettent une analyse de la translocation et ainsi ouvrent des pistes afin d'améliorer les paramètres pharmacophoriques de l'antibiotique impliqués dans l'Influx et l'Efflux.

Abstract

A main challenge in medicinal chemistry is to determine the parameters modulating the in cellulo drug concentration needed for a therapeutic action. In Gram-negative antibacterial research, the concern is to evaluate the antibiotic permeation across the outer and inner membranes, that delineate the periplasm surrounding the bacterial cytoplasm. Passing through the membrane barrier to reach the inhibitory concentration inside the bacterium is the first pivotal step for antibiotics. The research and the development of new antimicrobials mostly rely on their capacity to reach critical concentrations in the vicinity of their intracellular target. Despite several decades of studies focused on antibiotic/drug activity against bacterial cells using different approaches, no consensus regarding the analysis of the kinetics and accumulation in individual bacterium and in bacterial populations is available to understand the drug translocation into living bacteria as a first step of drug action. Our TRANSLOCATION consortium supports the development of reliable and robust methods to quantify penetration and efflux processes in Gram-negative bacteria and recently we have developed a reliable and efficient method to determine the intra-bacterial concentration of fluorescent antibiotics. By using these powerful approaches, new concepts, “Resident Time Concentration Close to Target” (RTC2T) and “Structure Intracellular Concentration Activity Relationship” (SICAR), have been proposed in order to link chemical and structural aspects with the bacterial membrane and transport aspects. Using RTC2T and SICAR indexes, a new dissection of antibiotic translocation-transport can be obtained to better understand and improve the antibiotic pharmacophoric groups that are related to permeation and efflux.