Dans le noyau, l’EGFR fonctionne comme un co-régulateur transcriptionnel pour stimuler ou inhiber la transcription de ses gènes cibles. Certains facteurs de transcription (FT) comme STAT3, STAT5, E2F1 et TIF2 ou autres protéines comme la RNA Hélicase A (RHA) ont été identifiés comme des partenaires de l’EGFR nucléaire dans ce contexte. L’EGFR nucléaire peut aussi activer et stabiliser PCNA et DNA-PK pour favoriser la réplication et la réparation de l’ADN respectivement. Enfin, l’EGFR nucléaire pourrait interagir avec certains facteurs protéiques pour induire une relaxation de la chromatine. L’ensemble de ces fonctions permet à l’EGFR nucléaire de stimuler la prolifération et la survie cellulaire, d’induire une instabilité génomique, de favoriser la progression tumorale et de rendre les cellules résistantes à la radiothérapie, la chimiothérapie et aux thérapies ciblées anti-EGFR (Cetuximab, gefitinib).