Article

L’EGFR nucléaire : un nouveau mode de signalisation dans les cancers

Nuclear EGFR: a new mode of oncogenic signalling in cancer

« Epigénétique, maladies chroniques et cancer », INSERM U1209, CNRS UMR 5309, Université Grenoble Alpes, Institut pour l’Avancée des Biosciences (IAB), Allée des Alpes, 38700 La Tronche Cedex 09, France

^* Auteur correspondant : sylvie.gazzeri@univ-grenoble-alpes.fr

Reçu : 14 Juin 2018

Résumé

L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) est l’une des molécules les plus étudiées en biologie. Depuis son identification précoce et son clonage jusqu’à la découverte de son rôle dans le cancer, ces analyses ont été à la pointe de notre compréhension des récepteurs à activité tyrosine kinase et des signaux cellulaires qui médient l’homéostasie, mais qui, une fois surexprimés, facilitent la tumorigenèse. Si les fonctions biologiques de l’EGFR impliquent traditionnellement l’activation d’un réseau de signalisation à partir de la membrane plasmique, un autre mode de signalisation de l’EGFR a été mis en évidence dans lequel l’EGFR est transporté après endocytose de la surface cellulaire vers le noyau, où il agit comme régulateur transcriptionnel, transmet des signaux et intervient dans de multiples fonctions biologiques, notamment la prolifération cellulaire, la progression tumorale, la réparation et la réplication de l’ADN et la résistance aux thérapies anti-cancéreuses. Dans cette revue nous résumerons les connaissances actuelles sur le réseau de signalisation nucléaire de l’EGFR, en nous attachant à son acheminement au noyau, ses fonctions dans le noyau et à l’influence de celles-ci sur la progression du cancer, la survie et la réponse au traitement.

Abstract

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) is one of the most studied molecules in biology. From its early identification and cloning to the discovery of its role in cancer, it has been at the forefront of our understanding of Receptor Tyrosine Kinase (RTK) and cell signals that induce homeostasis, but when overexpressed, facilitate tumorigenesis. While the biological functions of EGFR traditionally involve the activation of a signaling network from the plasma membrane that includes activation of the RAS/MAPK/ERK, PI3K/AKT and STATS pathways, a new mode of EGFR signaling has been progressively decoded in which membrane-associated EGFR is transported after endocytosis from cell surface to the nucleus through endocytosis, retrograde trafficking to the Golgi, the endoplasmic reticulum and the inner nuclear membrane through a series of proteic interactions. In the nucleus, EGFR acts as a transcriptional regulator, a kinase and a physical interactor, transmits signals and is involved in multiple biological functions, including cell proliferation, tumor progression, DNA repair and replication, and resistance to cancer therapies. In this review, we will summarize current knowledge of the EGFR nuclear signaling network, including how it is delivered to the nucleus, the functions it serves in the nucleus and how these functions affect cancer progression, survival and the response to treatment.