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Accueil Tous les numéros Volume 213 / Numéro 1-2 (2019) Biologie Aujourd’hui, 213 1-2 (2019) 59-64 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 213, Numéro 1-2, 2019
Page(s) 59 - 64
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2019021
Publié en ligne 5 juillet 2019

© Société de Biologie, 2019

La migraine, qui est la forme la plus fréquente des céphalées primaires, culmine au 6e rang des pathologies les plus handicapantes et au 3e chez les patients de 50 ans. Avec une prévalence autour de 15 %, elle associe une douleur plutôt battante et unilatérale, au moins au début de la crise, d’intensité modérée à très sévère, avec une accentuation à l’exercice physique. Elle s’accompagne de phono- et/ou photo-phobie et de troubles digestifs à type de nausées voire vomissements.

Son traitement habituel nécessite de façon systématique un traitement de crises et, si le nombre, l’intensité et la durée le justifient, un traitement prophylactique pour diminuer ces trois composantes et ainsi diminuer le handicap tout en améliorant la qualité de vie.

Le traitement de crise actuel repose essentiellement sur les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D de la sérotonine (triptans) dont le mécanisme d’action semble davantage impliquer les 5-HT1D qui modulent la transmission neuronale indépendamment de l’action vasculaire. Il pourra leur être adjoint des AINS si les triptans n’ont pas été pris en tout début de crise ou en cas d’inefficacité au bout de 2 h.

Le traitement prophylactique utilisé en cas de crises fréquentes, mais aussi pour éviter de tomber dans l’abus médicamenteux, repose sur des classes thérapeutiques très variées telles que les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les bêta-bloquants (propranolol) ou les antiépileptiques (topiramate ou valproate). Ces différentes options manquent cruellement de spécificité, avec des effets secondaires souvent importants pour un taux d’efficacité faible n’entraînant qu’une satisfaction limitée des patients.

Tous ces éléments ont amené à rechercher :

  • en traitement de crise, des molécules n’ayant pas ou peu d’effet vasculaire ; c’est ainsi que l’on a vu émerger, il y a quelques années, deux nouvelles classes thérapeutiques, les ditans (agonistes des récepteurs 5-HT1F de la sérotonine) et les gépants (antagonistes du Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP), pour lesquelles les recherches ont fluctué en fonction des effets secondaires détectés durant les études ;

  • en traitement de fond, des molécules ayant des mécanismes d’action très différents sur des cibles thérapeutiques identifiées grâce à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie migraineuse. Certaines sont en cours d’étude (phase II ou III) telles que les anticorps monoclonaux ciblant le CGRP, un gépant, un antiépileptique, des modulateurs de la fonction endothéliale, des inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases ou encore des modulateurs des jonctions communicantes. D’autres pistes n’en sont qu’au stade de l’hypothèse mais reposent sur des bases physiopathologiques sérieuses. Elles concernent des neuropeptides hypothalamiques, à savoir l’ocytocine, le PACAP (Pituitary Adenyl Cyclase-Activating Polypeptide) et le NPY (neuropeptide Y). Les inhibiteurs de synthèse de l’oxyde nitrique (NO) et les bloqueurs de canaux ioniques activés par l’acidité extracellulaire (canaux ASIC) semblent également très prometteurs.

Enfin, des techniques innovantes pour délivrer ces différents produits et la neurostimulation, quand les médicaments ont atteint leurs limites, viennent s’ajouter à notre arsenal thérapeutique futur.

Traitements de crise

Les ditans

Ce sont des agonistes du récepteur 5-HT1F, notamment le lasmidistan. Ce récepteur est exprimé dans le ganglion trigéminal, le noyau trigéminal caudalis et les vaisseaux sanguins cérébraux et périphériques. Le fait qu’il ne participe pas à la vasoconstriction élimine l’effet secondaire potentiel qui limite l’utilisation des triptans. Mais, comme ces derniers, les ditans inhibent, via la stimulation des récepteurs 5-HT1F, l’inflammation durale neurogénique et l’activité neuronale du noyau trigéminal caudalis du tronc cérébral. Parmi les ditans, le lasmidistan en particulier ne présente que de faibles effets secondaires, les plus fréquents étant des vertiges, de la fatigue, de la somnolence, des paresthésies et des nausées.

Dans une étude sur 1856 patients vs placebo et sur une crise traitée, le soulagement total par le lasmidistan à 2 h était de 32 % vs 15,2 %, avec un maintien d’absence de douleur à 48 h de 16,4 % vs 7,6 %, et pas plus d’effets secondaires qu’avec le placebo. En particulier, chez les patients présentant un facteur de risque vasculaire (77 %), il y a eu le même nombre d’effets indésirables sous lasmiditan qu’avec le placebo (Vila-Pueyo, 2018).

Les gépants

Les gépants sont des antagonistes des récepteurs du CGRP, qui bloquent la vasodilatation et stoppent la transmission de la douleur causées par ce neuropeptide. Contrairement aux triptans dont l’utilisation est limitée du fait de leur puissante action vasoconstrictrice, les gépants n’induisent pas de vasoconstriction (Olesen et al., 2004).

Parmi les antagonistes de la classe des gépants, deux médicaments ont été développés, l’olgocépan et le télcagépant, qui ont des effets supérieurs au placebo et au moins comparables à ceux des triptans. Il s’agit de deux médicaments à prendre par voie orale avec très peu d’effets secondaires (inférieurs à ceux des triptans). Mais l’étude pour leur utilisation prophylactique demandée par la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis a mis en évidence des anomalies hépatiques importantes en traitement chronique, ce qui a conduit à l’arrêt du développement. Aujourd’hui cependant, deux autres gépants, l’ubrogépant et le rimégépant, sont encore l’objet d’investigations en vue de leur mise sur le marché.

Traitements de fond

En dépit des difficultés rencontrées avec les gépants, la recherche progresse et plusieurs pistes très prometteuses sont à l’étude en vue de combler le déficit de prescription du traitement de fond qui caractérise la pathologie migraineuse.

Les traitements au stade de la recherche clinique

Les anticorps monoclonaux antagonistes du CGRP ou de son récepteur

Le CGRP est un neuropeptide de 37 acides aminés très impliqué dans la physiopathologie de la migraine. Quatre anticorps monoclonaux (mAb) ciblant le CGRP ont été évalués en traitement préventif de la migraine : eptinézumab (Alder Biopharmaceuticals, Inc., 2017), frémanézumab (Teva, 2017), galcanézumab (Eli Lilly and Company, 2017) et érénumab (Goadsby et al., 2017).

Dans les études de phase II, les quatre mAb ont prouvé leur efficacité, leur tolérance et leur sécurité d’emploi pour le traitement prophylactique de la migraine.

Après 8 à 12 semaines de traitement, la diminution moyenne de jours de migraine/mois était de 3,4 à 6,3 jours pour les mAb vs 1,0 à 2,2 jours pour le placebo. Sous l’action de ces anticorps anti-CGRP, 32 % des patients étaient même totalement libres de crises.

De plus, les mAb semblent agir plus rapidement que les anciens traitements de fond. Par exemple, le frémanézumab montre une différence significative vs placebo dès le 3e jour sur la durée horaire des crises, et la courbe journalière de crises sous cet mAb se démarque de celle du placebo dès la 2e semaine.

Les mAb anti-CGRP semblent aussi être une alternative pour les patients sujets aux effets secondaires spécifiques à certains anciens antimigraineux tels que des symptômes centraux ou une prise de poids.

Du fait de leur nature protéique, ces mAb ne peuvent pas être pris per os mais doivent être administrés en sous-cutané ou en intraveineux. Mais leur administration n’est à répéter qu’à une faible fréquence, tous les 15 jours voire 3 mois, possiblement par le patient lui-même, ce qui devrait beaucoup améliorer l’adhésion à ces traitements au long cours.

La production éventuelle d’ « anticorps antidrogue » (Anti-Drug Antibodies, ADAs) dirigés contre les mAb anti-CGRP était la principale crainte, mais, pour l’érénumab par exemple, il y a eu seulement 3 % de neutralisation par des ADA. Cependant, les éventuels effets au long cours des mAb anti-CGRP ne sont pas encore tous connus.

Du fait du prix élevé des mAb anti-CGRP, il faudra sélectionner des groupes de patients susceptibles d’en bénéficier. En France, on semble s’orienter vers les patients ayant au moins 8 jours de migraine/mois.

Le dernier point à discuter est leur site d’action. Comme il s’agit de grosses molécules avec un poids moléculaire de +/− 150 000 Da, leur possibilité de passage au travers de la barrière hémato-méningée est très faible (< 0,5 %) dans les conditions physiologiques. Une action périphérique (par ex. au niveau du ganglion trigéminal et/ou des méninges) est sans doute à privilégier.

Les gépants

Ce sont des antagonistes du CGRP (Telcagépant, Olcégépant), administrables per os, qui ont été développés pour supplanter les triptans dans le traitement de la crise migraineuse (Olesen et al., 2004). Mais leur développement a été stoppé du fait de leur hépatotoxicité observée chez quelques patients. Actuellement, de nouveaux gépants sont en développement, mais pour le traitement prophylactique de la migraine.

Dans une étude comprenant 825 patients, l’Atogépant 10 mg (Lambru et al., 2018) s’est révélé supérieur au placebo à 12 semaines pour diminuer le nombre de jours de migraine : −4 j vs −2,8 j. Chez 60 % des patients, l’atogépant a même entraîné une baisse de plus de 50 % du nombre de jours de migraine à 3 mois.

Concernant la tolérance, on a noté 480 effets secondaires bénins avec ce gépant, sans différence avec le placebo, 7 effets indésirables sérieux sans imputabilité du traitement actif, et une augmentation discrète des transaminases (× 2–3) seulement chez quelques patients.

Quels sont les avantages des gépants en comparaison des anticorps monoclonaux anti-CGRP ?

  • leur prix, moins élevé, mais on manque encore d’information à ce sujet ;

  • ils sont administrables per os (comprimés) alors que les mAb doivent être injectés ;

  • ils devraient pouvoir être prescrits par tout médecin contrairement aux anticorps monoclonaux qui ne le seront que par les neurologues.

Mais il faudra prendre le gépant tous les jours vs une fois/mois pour les mAb, avec le risque d’une moins bonne observance.

Un antiépileptique

Le carisbamate (Cady et al., 2009) a été proposé pour le traitement de fond de la migraine car il ne semble pas induire les effets secondaires centraux responsables de nombreux arrêts de traitement avec l’antiépileptique dont il dérive, le topiramate. Cependant, les études avec le carisbamate ont montré qu’il n’est pas significativement diffèrent du placebo aux doses testées jusqu’à présent.

Les modulateurs de la fonction endothéliale

La migraine a longtemps été considérée comme un risque vasculaire et une altération de cette fonction a souvent été discutée pour la maladie migraineuse, ce qui a amené à étudier cette possible cible thérapeutique en testant les effets d’une association de 40 mg de simvastatine et de 2000 U de Vitamine D3. Une étude sur un faible effectif (57 patients) a montré une diminution significative (p < 0,001) du nombre de jours de migraine à 6 et 12 semaines (−8 et −9 jours) vs placebo (+1 et +3 jours), confirmant le concept d’une dysfonction endothéliale comme cible de traitement de la migraine (Buettner et al., 2015).

Les antagonistes orexinergiques

Cette classe pharmacologique a été testée sur la base de données montrant une activation hypothalamique dans la phase prodromique de la crise de migraine et une modulation des afférences durales par l’activation des récepteurs OX1 et OX2. Un premier antagoniste de ces récepteurs, le filoréxant, n’a cependant pas démontré de supériorité par rapport au placebo dans une étude comprenant 235 patients (Chabi et al., 2015). Par contre, des données cliniques concernant un autre antagoniste orexinergique précurseur du Suvorexant (Hoffmann et al., 2015) laissent entrevoir quelque espoir.

L’ocytocine

C’est un peptide à deux fonctions, endocrine et neuronale. On a constaté cliniquement qu’un taux élevé d’ocytocine circulante semblait corrélé à une diminution de fréquence des migraines (femmes enceintes, allaitement, rapports sexuels fréquents). Cependant, une étude récente en double aveugle contre placebo, utilisant l’ocytocine en spray nasal, n’a pas montré de résultats significatifs (à 2 h) sur la diminution du nombre de crises malgré une satisfaction très importante rapportée à 24 h par le groupe traité (n = 42) vs placebo (n = 38) (Tzabazis et al., 2017).

Les inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases

Ils auraient la capacité d’inhiber l’activation gliale supposée jouer un rôle dans la physiopathologie de la migraine. Des études sont en cours en vue d’évaluer leur intérêt potentiel pour la prophylaxie de la migraine chronique et le traitement des céphalées chroniques quotidiennes par abus médicamenteux (Kwok et al., 2016).

Les modulateurs des jonctions communicantes

Le plus connu de ces composés est le tonabersat (Cao & Zheng, 2014), qui aurait le potentiel d’inhiber la dépression corticale envahissante et les réponses à la stimulation trigéminale. Les études dans la migraine sans aura ne se sont pas révélées positives vs placebo. Par contre, une étude dans la migraine avec aura a démontré une réduction significative du nombre d’auras, mais sans réduction du nombre de jours avec céphalée.

Les traitements au stade de la recherche expérimentale

Les neuropeptides hypothalamiques

Le PACAP

Neuropeptide identifié dans l’hypothalamus, le PACAP est de la même famille que le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide). Le PACAP existe sous deux formes, comportant respectivement 38 et 27 acides aminés. Il est exprimé dans les systèmes nerveux central et périphérique, à plusieurs niveaux dans les voies ascendantes et descendantes de transmission de la douleur.

Du fait de ses propriétés vasodilatatrices et de sa présence dans le système parasympathique (ganglion trigéminal), il semble qu’il soit impliqué dans les céphalées vasculaires dont la migraine. La mesure du PACAP sanguin au niveau de la veine jugulaire externe a montré des taux plus bas en dehors des crises chez des migraineux vs des sujets sains. Mais une très forte augmentation des taux sanguins de PACAP a été rapportée durant les crises. Enfin, plusieurs études ont montré que l’administration de PACAP peut induire une céphalée de type « migraine-like » (Zagami et al., 2014). De fait, une injection de PACAP-38 provoque une céphalée aiguë et une vasodilatation à la fois chez le migraineux et le non migraineux, mais la céphalée arrive plus vite chez le migraineux.

Sur le versant vasculaire, le PACAP-38 (comme le VIP) provoque une vasodilatation méningée de courte durée, qui ne coïncide pas avec l’activation des neurones centraux trigémino-vasculaires. De plus, s’il a un effet vasodilatateur marqué et soutenu au niveau des artères extra-cérébrales, en revanche, il ne dilate pas l’artère cérébrale moyenne.

Sur le versant neuronal, le PACAP-38 entraîne une activation et une sensibilisation retardée des neurones centraux trigémino-vasculaires : après un délai de 90 min, il déclenche la mise en route ascendante de la stimulation somato-sensorielle intra- et extra-crânienne sans vasodilatation tardive des vaisseaux méningés.

Le NPY

Ce neuropeptide est probablement impliqué dans la pathogénie de gain de poids chez les patients prenant certains traitements prophylactiques. De fait, le taux de NPY dans le plasma des patients migraineux prenant de la flunarizine ou de l’amitriptyline est très augmenté avec un pic dans les second et troisième mois de traitement (Caproni et al., 2011).

Les inhibiteurs de la synthèse d’oxyde nitrique (NO)

De nombreuses études montrent que la production de NO endogène est à l’origine du déclenchement mais aussi du maintien des crises de migraine. Cependant, comme le NO intervient dans un très grand nombre de processus biologiques, il est difficile de développer des traitements ciblés sur cette molécule avec peu d’effets indésirables. L’administration d’un inhibiteur sélectif de l’isoforme inductible de la NO synthase (NOSi) pourrait être la stratégie la plus adaptée pour le traitement de la migraine.

L’identification de gènes spécifiques de la migraine qui sont épigénétiquement régulés dans un système NO-dépendant pourrait aussi ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques (Pradhan et al., 2018).

Les canaux ioniques activés par l’acidité extracellulaire (ASIC)

Les canaux ASIC sont une famille de canaux ioniques comprenant quatre membres (ASIC 1 à 4), sensibles aux changements de pH. Ils sont exprimés dans les systèmes nerveux central et périphérique (cerveau, moelle et ganglions sensoriels).

Plusieurs études sur les rongeurs et des travaux d’imagerie chez l’homme ont montré que les ASIC ont deux rôles essentiels dans la physiopathologie de la migraine (Karsan et al., 2018) :

- un rôle modulateur de la dépression corticale envahissante et, par là même, une implication dans la migraine avec aura, ceci pour l’ASIC1a ;

- un rôle modulateur du signal nociceptif émanant des méninges, avec une implication privilégiée de l’ASIC3 dans la nociception trigémino-vasculaire.

Cependant, il n’y a pas encore, actuellement, d’antagoniste spécifique des sous-types d’ASIC qui soit suffisamment sûr pour être administré chez l’humain, et l’utilisation de l’amiloride (bloqueur d’ASIC non spécifique) est limitée du fait de son manque de spécificité. Etudier le métabolisme cérébral durant les crises de migraine en utilisant l’imagerie fonctionnelle, notamment durant l’aura, devrait permettre de comprendre comment les changements de pH, et donc de l’activité des canaux ASIC, peuvent contribuer à la dépression corticale envahissante.

Les moyens de délivrance innovants

Le but de cette recherche est de réduire le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique efficace des médicaments et d’améliorer leur tolérance. D’ores et déjà, plusieurs procédures innovantes ont été développées :

  • l’injection de sumatriptan à l’aide d’une seringue sans aiguille (auto-injecteur) dans la cuisse ou dans l’abdomen ;

  • l’application cutanée d’un patch iontophorétique pour la délivrance transdermique de sumatriptan ;

  • l’utilisation d’un inhaleur pour apporter de la dihydroergotamine per os jusque dans les bronches et les bronchioles et obtenir une concentration systémique comparable à celle atteinte avec une dose intraveineuse de 1 mg de ce médicament ;

  • un système de délivrance du sumatriptan sous forme d’une fine poudre projetée en intranasal et allant directement se déposer sur les bronches pour être absorbée.

La neurostimulation (Schwedt & Vargas, 2015)

Plusieurs protocoles de neurostimulation ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de la migraine :

  • la stimulation du grand nerf occipital, essentiellement développée dans le traitement de la migraine chronique ; elle peut, en cas d’échec, être couplée avec la stimulation du nerf supraorbitaire ;

  • la stimulation du ganglion sphéno-palatin : un stimulateur est implanté via une procédure trans-orale peu invasive et couplé à un déclencheur externe rechargeable qui met en route le stimulateur en début de crise ;

  • la stimulation du nerf vague : un stimulateur externe délivre en transcutané des impulsions électriques au niveau de la branche cervicale du nerf vague ; en pratique, ces impulsions durent 90 s et sont répétées toutes les 15 min ;

  • la stimulation magnétique transcrânienne : sur des modèles animaux, il a été montré qu’elle inhibe la dépression corticale envahissante.

Références

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Citation de l’article : Valade, D. (2019). Les avancées dans les traitements de crise et de fond de la maladie migraineuse. Biologie Aujourd’hui, 213, 59-64

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