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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 217, Numéro 1-2, 2023
Page(s) 15 - 20
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2023004
Publié en ligne 6 juillet 2023

© Société de Biologie, 2023

Abréviations

CSH : Cellules souches hématopoïétiques

jdg : Jour de gestation

Sp : Splanchnopleure

Sp-Pa : Splanchnopleure para-aortique

SV : Sac vitellin

Introduction

Mme Françoise Dieterlen a supervisé mon travail de recherche doctorale sur le développement hématopoïétique précoce chez la souris dans les années 1990. Une supervision partagée avec Isabelle Godin.

Dans un premier temps, je vais aborder mon interaction avec Mme Dieterlen, puis la trace qu’elle a laissée en moi, et enfin, brièvement, la « projection » de son héritage collectif.

Premières impressions

Revenons à l’année 1993/1994. Je préparais alors le DEA de Physiologie du Développement à Paris 7. C’est lors d’un séminaire du Dr Catherine Dulac, dans le cadre de mes cours, que j’ai découvert l’Institut d’Embryologie de Nogent. J’ai été captivée par la beauté des embryons et impressionnée par la pertinence des questions de recherche et par l’élégance des approches techniques. À la suite de discussions avec Dominique Luton, un collègue de DEA qui faisait son stage dans le groupe de Mme Dieterlen, j’ai commencé à envisager la possibilité de poursuivre un doctorat sous sa direction.

Je garde un vif souvenir de ma première promenade le long de l’Avenue de la Belle-Gabrielle, cette ligne courbe de marronniers flanquant le Bois de Vincennes. Au numéro 49 bis le portail métallique noir de l’Institut s’ouvrait sur un parc plus clos et secret entourant le bâtiment principal. Si la présence apaisante de la nature m’avait aidée à retrouver sérénité et confiance, l’entrée dans ce parc ajoutait une certaine tension. Je doutais de posséder ce qu’il fallait pour pouvoir rejoindre un Laboratoire aussi réputé, et travailler dans ce contexte privilégié. Rétrospectivement, ce mélange de calme et de nervosité a eu un impact positif sur le succès de ma première rencontre avec Mme Dieterlen.

Son bureau se trouvait à l’angle supérieur de la partie bleue du bâtiment, plus moderne, et il était plein de lumière. Percevant peut-être que j’étais intimidée, elle m’accueillit chaleureusement, les yeux vifs et un sourire franc. À la suite des questions générales – sur mon arrivée à Paris et mon projet de DEA – nous avons tout de suite plongé dans ses thèmes de recherche sur le développement hématopoïétique et vasculaire.

Mme Dieterlen a évoqué les travaux de recherche de son équipe sur le modèle aviaire avec passion. Elle m’a rappelé que chez l’oiseau les cellules souches primitives produites par le sac vitellin (SV) ne s’établissent pas en réserve définitive, mais que ce sont les cellules souches hématopoïétiques (CSH) apparaissant plus tard dans la région de l’aorte qui participent à la colonisation des organes hématopoïétiques définitifs. Enfin, elle m’a expliqué qu’elle voulait savoir s’il en était de même chez les mammifères.

Avec enthousiasme, Mme Dieterlen m’a alors raconté que grâce à l’arrivée d’une nouvelle chercheuse, Isabelle Godin, qui avait beaucoup d’expérience dans la manipulation d’embryons précoces de souris, l’équipe avait pu démarrer une branche de recherche dédiée à l’étude de l’hématopoïèse embryonnaire chez le modèle murin. En collaboration avec des immunologistes et des anatomistes, en France et en Espagne, un premier article marquant avait été publié, dans lequel le potentiel hématopoïétique de la splanchnopleure para-aortique (Sp-Pa) des embryons de souris, entre 9 à 10,5 jours de gestation (jdg), était rapporté. Un ensemble d’expériences in vitro et in vivo avait démontré que la Sp-Pa, équivalente à la région aortique chez le modèle aviaire, était capable de produire des cellules souches hématopoïétiques aux capacités myéloïdes et lymphoïdes, la capacité lymphoïde étant exclusive de la Sp-Pa et absente dans le SV (Godin et al., 1993).

Cependant, Mme Dieterlen a attiré mon attention sur le fait que ces résultats, bien que très pertinents, avaient été obtenus à un stade de développement postérieur à l’établissement de la circulation entre l’embryon et le SV. Ainsi, il n’était pas possible de savoir si la Sp-Pa était capable de produire des CSH de novo chez la souris. Cette nouvelle orientation de recherche dans laquelle il y avait encore tant à découvrir m’a d’emblée intéressée.

Déroulement de mon projet de recherche au sein de l’équipe Dieterlen

À la fin de 1993, j’ai été acceptée comme doctorante dans l’équipe de Mme Dieterlen pour travailler sous sa direction et celle d’Isabelle Godin. Ayant réussi à obtenir une bourse d’études, j’ai pu commencer mon projet de recherche doctoral début 1994.

Tout au long de l’ontogenèse chez l’embryon de souris, plusieurs sites : SV, thymus, foie (fœtal), rate, omentum, moelle osseuse, ont, à tour de rôle, une capacité hématopoïétique.

L’objectif général de mon travail était de préciser l’émergence des CSH, en me concentrant sur des stades très précoces, bien avant la colonisation du foie fœtal.

J’ai étudié l’expression d’un ensemble de gènes connus pour avoir des rôles potentiellement pertinents dans l’hématopoïèse embryonnaire en vue de déceler l’origine et la cinétique d’apparition des CHS, d’affecter à chaque région les étapes du développement qui s’y déroulent (induction, détermination, génération et migrations) et de disséquer les mécanismes régulant chacune de ces étapes.

N’ayant pas eu une solide formation en embryologie, j’avais beaucoup à apprendre, tant d’un point de vue théorique que pratique. Les mises au point des techniques très délicates de manipulation et de culture d’embryons, et de l’expression génique in situ ont été un long processus d’apprentissage, avec des hauts et des bas.

Mme Dieterlen, de par sa vaste culture scientifique qui lui permettait de se projeter aisément du détail à l’échelle supérieure, possédait une profondeur et une finesse d’analyse exceptionnelles. Les discussions scientifiques avec elle m’ont énormément apporté.

Mme Dieterlen et Isabelle Godin m’ont stimulée à collaborer et à établir des liens avec mes collègues à Nogent. J’y ai trouvé un ensemble unique de personnes d’âges et d’horizons différents, toujours prêtes à partager leurs connaissances et leurs astuces techniques et qui m’ont beaucoup aidée à surmonter les difficultés que j’ai rencontrées. C’est ainsi que nombre de collègues dans l’équipe de Dieterlen et l’équipe de Bruno Peault et parmi les doctorants, post-doctorants et techniciens de l’Institut sont devenus des amis et le sont toujours.

Avec son esprit ouvert et curieux, Mme Dieterlen croyait en une science sans frontières.

Elle m’a ainsi incitée à collaborer à l’extérieur de Nogent et à acquérir des connaissances et des compétences supplémentaires à travers divers cours et workshops. En particulier, les collaborations avec l’immunologiste Ana Cumano à l’Institut Pasteur et avec le groupe d’experts en hématopoïèse moléculaire dirigé par le Professeur Paul-Henri Romeo ont été essentielles à la réussite de mon projet de recherche.

Mme Dieterlen encourageait ses étudiants à présenter leurs résultats lors de congrès et c’est ainsi que je suis allée à plusieurs réunions scientifiques en France (Société Française d’Hématologie, Club d’Hématopoïèse et Oncogenèse, Association Européenne d’Hématologie, etc.). À une époque où les résultats s’accumulaient sans que j’en saisisse toute l’importance, elle a insisté pour que j’aille présenter mon travail aux États-Unis. Elle m’a dit : « Il vous faut prendre de la hauteur, Alexandra ». Elle a tenu à ce que je participe à une grande conférence de l’International Society of Developmental Biology (ISDB) et à une autre plus spécialisée, la Red Cells Gordon Conference. Ce furent pour moi des expériences marquantes.

Mon travail doctoral fut une succession de périodes frénétiques et de moments plus calmes, des traversées du désert où la production de résultats tardait. La supervision et l’expérience de Mme Dieterlen et d’Isabelle m’ont apporté le soutien essentiel pour développer confiance en moi et ténacité.

Tous ces apprentissages m’ont permis de mener à bien mon projet et d’aboutir à la construction d’un « modèle de développement hématopoïétique » chez la souris sur la base de l’analyse des expressions géniques (Garcia-Porrero et al., 1998 ; Manaia et al., 2000). Nous avons pu déduire le rôle de gènes, notamment Lmo2 et GATA-3, dans les différentes étapes du développement des CSH et surtout localiser ces étapes dans les sites hématopoïétiques intra-embryonnaires actifs tout au long de l’ontogenèse (Manaia et al., 2000).

Selon notre modèle (Figure 1) :

  • Lmo2 et GATA-3 jouent un rôle potentiel dans l’induction précoce menant à la détermination des CSH au stade 8–8,5 jdg ;

  • la production des précurseurs se déroule de 8,5 jdg à 12,5 jdg, dans les sites qui évoluent à partir de la Sp, la région sous-aortique exprimant GATA-3 ;

  • la molécule de surface AA4.1, exprimée dans la périphérie des « amas » GATA-3+, joue un rôle potentiel dans la migration des précurseurs vers la paroi aortique qu’ils traversent ou qu’ils intègrent, formant des bourgeonnements dont l’apogée se produit à 10,5–11 jdg.

Grâce à ces résultats bien consolidés expérimentalement, mon travail a fini par porter ses fruits en termes d’articles scientifiques et m’a permis de rédiger ma thèse. La journée de la soutenance, le 14 juin 1999, reste un bon souvenir : j’y partageais l’aboutissement d’une étape importante de mon parcours avec celles qui m’avaient inspirée et guidée, Mme Dieterlen et Isabelle, et avec la communauté des collègues et collaborateurs auprès de qui j’avais tant appris (Figure 2).

Après mon départ de Nogent, les recherches de l’équipe sur le modèle murin ont continué. Parmi les nombreux articles publiés, je tiens à souligner spécialement l’article d’Isabelle Godin et d’Ana Cumano dans Immunity en 2001. Après avoir séparé la Sp intra-embryonnaire et le SV avant la circulation, elles démontrent élégamment l’existence d’une capacité hématopoïétique différentielle des tissus embryonnaires pré-circulation in vivo (Cumano et al., 2001). De plus, elles apportent la preuve que les seules cellules capables d’hématopoïèse adulte à long terme sont d’origine intra-embryonnaire (Cumano et al., 2001).

Dans l’ensemble, les démarches expérimentales menées depuis 15 ans sur le modèle murin ont conduit à la conclusion qu’essentiellement les mêmes règles régissant le développement hématopoïétique aviaire s’appliquent également aux vertébrés supérieurs.

thumbnail Figure 1

Expression de Lmo2 et GATA-3 dans les sites hémogéniques au cours du développement embryonnaire murin. Schéma extrait de Manaia et al. (2000).

thumbnail Figure 2

Photos-souvenirs du jour de soutenance de thèse. En haut – à gauche : bâtiment de l’Institut d’Embryologie Cellulaire et Moléculaire ; M. Alain Ktorza, Président du jury de thèse, et Alexandra Manaia ; à droite : M. Domingos Henrique (Rapporteur), M. Paul Henri Romeo (Examinateur), Mme Isabelle Godin (Co-Directeur de thèse), Mme Françoise Dieterlen-Lièvre (Directeur de thèse), Mme Françoise Sainteny (Rapporteur) et Mme Maria de Sousa (Examinateur). En bas : couverture de la thèse et photos d’embryons de souris après hybridations in situ mettant en évidence l’expression de gènes impliqués dans l’hématopoïèse – photos extraites de Manaia et al. (2000).

Le rôle social de Mme Dieterlen

Mme Dieterlen et Mme Le Douarin formaient un duo unique.

On remarquait que toutes les deux se connaissaient depuis longtemps et s’appréciaient à la fois scientifiquement et personnellement. À plusieurs reprises, lors de conférences et de réunions, j’ai remarqué qu’elles avaient une telle complicité qu’elles communiquaient souvent sans paroles juste avec des regards ou des gestes. Il y avait aussi une grande complémentarité de ces deux personnalités quant à leurs fonctions qui s’est traduite par une grande harmonie et une remarquable efficacité dans la direction et la gestion de l’Institut d’Embryologie de Nogent, et qui a certainement été à la base de son succès.

En plus de ses fonctions scientifiques, Mme Dieterlen a joué socialement un rôle peut-être moins formel, plus naturel et discret, mais qui, à mon avis, était d’une immense importance. Elle était une présence constante et sereine dans l’Institut. Son bureau avait presque toujours la porte entrouverte, nous rappelant qu’elle était disponible pour nous tous. Et pas exclusivement pour des sujets scientifiques, mais souvent aussi pour des questions concernant la gestion de l’Institut ou en rapport avec des situations personnelles de collègues ou de collaborateurs.

Mme Dieterlen déjeunait pratiquement tous les jours à la cantine avec nous tous. Elle pouvait se tenir à côté d’une femme de ménage, d’un invité renommé, d’un thésard, d’un technicien, etc. Elle savait s’adapter et avoir une conversation agréable avec tout le monde, axée tantôt sur le travail, sur des recettes culinaires ou sur des sujets divers. Elle nous écoutait avec intérêt, nous interrogeait, nous conseillait. Ces moments plus détendus lui ont été sûrement utiles pour évaluer l’ambiance générale de l’Institut, devancer les tensions, clarifier les situations et équilibrer les humeurs.

Mme Dieterlen était une femme moderne et très cultivée, une vraie « citoyenne du monde » qui a contribué à ouvrir nos horizons culturels. Elle m’a conseillé sur mes premiers livres en français lus à Paris. « Vous devez commencer par Pagnol, Alexandra. » Et j’ai commencé, et j’ai adoré. Et j’ai même découvert Camus, « La Peste », une lecture sur laquelle je suis revenue au temps de la pandémie. Nous avons également échangé sur le cinéma. Avec Mme Dieterlen, j’ai découvert, par exemple, le réalisateur polonais Kieślowski et l’actrice Juliette Binoche. Elle nous parlait d’expositions, de musées moins connus, de parcs et de jardins. Des perles qui seraient restées cachées si elle n’avait pas eu la générosité de les partager. Je garde des souvenirs presque aussi précieux de ces moments décontractés que de nos conversations scientifiques.

Mme Dieterlen s’intéressait à nos familles, aimait les enfants, toujours prête à parler avec ceux de ses collègues lorsqu’ils venaient à Nogent et parfois elle partageait des petites anecdotes sur ses petits-enfants dont elle était très fière.

Une fois, en été, quand elle a appris que ma mère était de passage à Paris, elle a eu la gentillesse de nous inviter, maman et moi, à dîner chez elle. Je pensais qu’elle était juste prévenante et qu’elle ne s’en souviendrait plus. Mais je me trompais. Le lendemain, elle m’a appelé exprès et a écrit sur une carte le jour et l’heure et la station de métro la plus proche. Ma mère a été agréablement surprise et en même temps nerveuse de peur de ne pas parler assez bien le français. Ce fut un dîner très agréable et informel. Un souvenir que ma mère et moi chérissons. Mme Dieterlen était comme ça avec moi, et avec ses autres collaborateurs.

L’après-Nogent

Juste après Nogent, lors de mon post-doctorat à la Faculté de Médecine de Lisbonne, nous nous sommes rencontrées chaque fois qu’elle se rendait à Lisbonne. Elle venait, comme experte invitée, donner des séminaires aux étudiants du Programme Doctoral de l’Institut Gulbenkian.

Au cours du repas, nous parlions de travail et elle s’intéressait à mes projets, posait des questions pertinentes, suggérait des stratégies, me mettait en contact avec des scientifiques qu’elle connaissait, me conseillait.

Lorsque je suis partie travailler à l’European Molecular Biology Laboratory (EMBL) à Heidelberg, comme Science Education Officer, elle a immédiatement compris ma transition vers l’éducation et la diffusion scientifique. Elle attachait une grande valeur à la transmission des savoirs et soulignait l’importance de ma formation scientifique dans ce contexte.

Je garde ses belles cartes de vœux où elle avait l’habitude de me donner de ses nouvelles et d’exprimer son intérêt pour mon travail à l’EMBL. En particulier, celle dans laquelle elle avait souligné l’apport de notre publication sur un projet éducatif dans de la section Education Forum de la revue Science.

Plus tard, alors que je projetais de faire un Master Program en éducation pour acquérir des connaissances et des pratiques pédagogiques, elle m’a soutenue par une lettre de recommandation pour une bourse Fulbright, que j’ai finalement obtenue. Cette bourse m’a ouvert des horizons professionnels, m’a permis d’étudier à l’Université de Columbia et de travailler pour le DNA Learning Center du Cold Spring Harbor Laboratory.

Encore récemment, elle s’intéressait à mon travail comme enseignante et aimait connaître mes projets pédagogiques.

Leçons de vie

Paradoxalement, depuis qu’elle nous a quittés physiquement, Mme Dieterlen est encore plus présente auprès de moi. Parmi les nombreuses take home lessons, je souligne celles-ci, peut être familières à beaucoup de ceux qui l’ont connue et que je continue à pratiquer et à transmettre particulièrement à mes collègues et élèves :

  1.  – Garder l’esprit – raison et intuition – curieux et ouvert. Ne pas craindre de faire des associations apparemment bizarres, entre sujets éloignés.

  2.  – Savoir se concentrer sur les détails sans perdre le sens du contexte. Chercher la profondeur. « Prendre de la hauteur ».

  3.  – Travailler sérieusement sans trop se prendre au sérieux.

  4.  – S’améliorer mais en évitant d’effacer les caractéristiques qui font de nous des êtres uniques.

  5.  – Valoriser la générosité et la gentillesse au moins autant que l’intelligence et les signes visibles de réussite.

Une empreinte scientifique indélébile

Mme Dieterlen est l’une des scientifiques qui a probablement le plus contribué à la connaissance fondamentale du développement hématopoïétique et de ses relations avec le système vasculaire. Ses travaux et ceux de son équipe ont bouleversé la vision sur la formation des CSH, sur l’origine du système sanguin et ont contribué à résoudre le paradigme de la formation des CHS. En allant à contre-courant d’idées longtemps acceptées comme des dogmes, elle a fait preuve d’un immense courage et d’une grande ténacité, poussée par sa curiosité scientifique au plus haut niveau et par sa capacité à développer des stratégies élégantes et rigoureuses pour apporter des réponses à des questions encore non résolues.

Elle a été, et continue d’être, un exemple scientifique et humain et une source d’inspiration pour moi et pour tous ceux qu’elle a formés. Ses contributions ont ouvert la voie à des générations d’hématologistes qui continuent de s’interroger sur l’origine et le devenir des CSH au cours du développement.

Mais son empreinte scientifique n’est pas exclusivement liée à la recherche, elle s’étend également à la gestion scientifique, à l’évaluation scientifique, à la transmission et à la diffusion de connaissances.

Assurément, la meilleure façon de l’honorer est de poursuivre sur la voie du développement scientifique, dans un esprit de liberté, d’ouverture et de collaboration. Une mission poursuivie par de nombreux scientifiques et universitaires qui étaient présents à la Journée d’Hommage.

Chacun, scientifique ou pas, pourra la maintenir vivante pour soi, selon son vécu à ses côtés. Cependant, se souvenir de Mme Dieterlen ensemble et la célébrer à plusieurs voix, comme nous l’avons fait lors de la journée en son hommage, ajoutent une autre dimension et la remémore, d’une manière plus entière. Il est réconfortant de se rendre compte que nous avons encore tant à partager, et à découvrir avec cette remarquable scientifique et cette Grande Dame, unique, qui est toujours présente en nous et dans ce qu’elle nous a laissé.

Merci pour tout, Mme Dieterlen.

Références

  • Cumano, A., Ferraz, J.C., Klaine, M., Di Santo, J.P., Godin, I. (2001). Intraembryonic, but not yolk sac hematopoietic precursors, isolated before circulation, provide long-term multilineage reconstitution. Immunity, 15, 477-485. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Garcia-Porrero, J.A., Manaia, A., Jimeno, J., Lasky, L.L., Dieterlen-Lièvre, F., Godin, I.E. (1998). Antigenic profile of endothelial and hemopoietic lineages in murine intra-embryonic hemogenic sites. Dev Comp Immunol, 22, 303-320. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Godin, I.E., Garcia-Porrero, J.A., Coutinho, A., Dieterlen-Lièvre, F., Marcos, M.A. (1993). Para-aortic splanchnopleura from early mouse embryos B1a cell progenitors. Nature, 364, 67-70. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Manaia, A., Lemarchandel, V., Klaine, M., Max-Audit, I., Romeo, P., Dieterlen-Lièvre, F., Godin, I. (2000). Lmo2 and GATA-3 associated expression in intraembryonic hemogenic sites. Development, 127, 643-653. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Citation de l’article : Manaia, A. (2023). Leçons de vie de Mme Dieterlen : des recherches sur l’hématopoïèse précoce chez la souris et au-delà. Biologie Aujourd’hui, 217, 15-20

Liste des figures

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Expression de Lmo2 et GATA-3 dans les sites hémogéniques au cours du développement embryonnaire murin. Schéma extrait de Manaia et al. (2000).

Dans le texte
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Photos-souvenirs du jour de soutenance de thèse. En haut – à gauche : bâtiment de l’Institut d’Embryologie Cellulaire et Moléculaire ; M. Alain Ktorza, Président du jury de thèse, et Alexandra Manaia ; à droite : M. Domingos Henrique (Rapporteur), M. Paul Henri Romeo (Examinateur), Mme Isabelle Godin (Co-Directeur de thèse), Mme Françoise Dieterlen-Lièvre (Directeur de thèse), Mme Françoise Sainteny (Rapporteur) et Mme Maria de Sousa (Examinateur). En bas : couverture de la thèse et photos d’embryons de souris après hybridations in situ mettant en évidence l’expression de gènes impliqués dans l’hématopoïèse – photos extraites de Manaia et al. (2000).

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