© Société de Biologie, 2023

Je me souviens de la première fois où j’ai lu le nom de Françoise Dieterlen : c’était au début des années 1980, j’avais acheté un livre édité par l’Inserm résumant un Congrès d’endocrinologie et dans lequel Françoise Dieterlen revenait à ses premières amours, l’endocrinologie. La première fois que j’ai entendu Madame Dieterlen, c’était à la radio, dans une émission de vulgarisation scientifique sur France-Inter où elle avait été conviée à présenter le modèle des chimères caille-poulet. La clarté de son intervention et l’originalité du modèle m’ont interpellé et lorsqu’il a fallu envoyer des lettres de candidature pour trouver un stage de DEA, c’est assez logiquement que je lui ai adressé une demande. Parmi la trentaine de laboratoires contactés en France, elle fut la seule à me convier à un rendez-vous. Je me souviens donc que la première fois que j’ai rencontré Françoise Dieterlen, c’était le lundi 9 juillet 1984 par une belle matinée d’été. Je découvris alors l’Institut d’Embryologie du CNRS et du Collège de France à Nogent-sur-Marne et son cadre champêtre au milieu du bois de Vincennes. Le bureau de Françoise Dieterlen se situait au premier étage à l’extrémité du nouveau bâtiment attenant à l’imposante propriété occupée par le physicien Arsène d’Arsonval jusqu’en 1931. Le hall d’entrée avec son impressionnante mosaïque colorée représentant un embryon de poulet à 2 jours et demi de développement donnait déjà la mesure du lieu, la cathédrale des chimères (Figure 1A).

Durant l’entretien, Françoise Dieterlen m’expliqua être à la croisée des chemins où, après la découverte de l’origine intraembryonnaire des cellules souches hématopoïétiques définitives grâce aux chimères de sac vitellin, elle désirait étudier le développement des vaisseaux sanguins chez l’embryon. En 1983, Françoise Dieterlen avait produit un nouvel anticorps monoclonal, QH1 (Quail Hemopoietic-1), avec l’aide de Paul Kitos et Clayton Buck, deux chercheurs américains en année sabbatique à Nogent. Cet anticorps reconnaissant spécifiquement les cellules endothéliales (CE) et hématopoïétiques (CH) de la caille, mais pas celles du poulet, Françoise Dieterlen m’a proposé d’utiliser ce formidable outil pour étudier l’ontogenèse endothéliale chez l’embryon. C’est ainsi que j’entrais dans le monde de la recherche en mettant en évidence, in toto, sur des blastodermes d’embryons de caille prélevés entre le stade de la ligne primitive et la 13^e paire de somites, l’émergence des premières CE et leurs interconnexions conduisant à la construction d’un réseau endothélial primitif (Figure 1B). Grâce à QH1, nous pûmes ainsi détecter les premières CE plus tôt qu’aucune des précédentes études n’avait pu le faire, avant même la formation de la première paire de somites (Pardanaud et al., 1987a). C’est au cours de ce travail que nous avons découvert une autre affinité spécifique de QH1, pour les cellules germinales primordiales, chez la caille (Figure 1C). Ces cellules sont identifiées dès le stade de la blastula, au moment de la ponte, se multiplient et se rassemblent dans la partie antérieure de l’embryon, le croissant de Swift, avant de pénétrer dans le réseau vasculaire nouvellement formé pour gagner les territoires gonadiques (Pardanaud et al., 1987b).

Notre collaboration s’est poursuivie jusqu’en 2000 et, durant cette période, nous avons continué à exploiter la spécificité de QH1 pour mettre en évidence, en utilisant le système de greffe caille-poulet, deux processus différents de vascularisation au cours de l’organogenèse selon l’origine embryonnaire des tissus, l’angiogenèse et la vasculogenèse (Pardanaud et al., 1989). Les membres dont le mésoderme est en contact avec l’ectoderme (somatopleure) ont un réseau endothélial formé à partir de CE extrinsèques (angiogenèse) tandis que tous les viscères, constitués par l’association mésoderme plus endoderme (splanchnopeure), produisent leur propre réseau vasculaire (vasculogenèse). Cette différence entre les deux feuillets mésodermiques nous a alors incités à rechercher les potentialités hématopoïétiques de chacun d’eux. L’une des découvertes majeures de Françoise Dieterlen fut la mise en évidence intraembryonnaire des CH définitives (Dieterlen-Lièvre & Martin, 1981). Les premières CH souches émergent uniquement dans l’aorte, ventralement, là où l’endothélium s’épaissit pour former des bourgeonnements hématopoïétiques. Ce processus, observé chez beaucoup de vertébrés, mammifères compris (Dieterlen-Lièvre et al., 2002, pour revue), met en évidence une différence de potentialités entre l’endothélium aortique ventral qui promeut l’hématopoïèse (Figure 1D) et les CE dorsales qui n’ont pas cette capacité. Nous avons montré que l’endothélium aortique a une origine mésodermique double, somitique dorsalement et splanchnopleurale ventralement (Pardanaud et al., 1996). Cette dichotomie est transitoire et ne persiste que durant la période embryonnaire au cours de laquelle les bourgeonnements hématopoïétiques émergent dans l’aorte, entre 3 et 4,5 jours de développement chez l’oiseau. Au-delà, progressivement, l’endothélium aortique ventral d’origine splanchnopleurale est remplacé par des CE issues des somites (Pouget et al., 2006). Expérimentalement, avec des facteurs de croissance, comme le Vascular Endothelial Growth Factor, le Fibroblast Growth Factor et le Transforming Growth Factor β1, nous avons pu induire les mésodermes somitique et somatopleural à produire des CH ventralement dans l’aorte à l’instar du mésoderme splanchnopleural (Pardanaud & Dieterlen-Lièvre, 1999).

Après mon départ de l’Institut d’Embryologie de Nogent-sur-Marne, j’ai poursuivi mes recherches sur le développement vasculaire chez l’oiseau en m’appuyant toujours sur QH1 et le modèle des chimères caille-poulet. C’est ainsi que nous avons pu montrer que la prédétermination génétique des CE en artères ou en veines n’est pas définitive mais que ces cellules possèdent une certaine plasticité (Moyon et al., 2001). La plasticité endothéliale est effective pendant les deux tiers de la vie embryonnaire, stade à partir duquel l’identité artérielle ou veineuse des CE est établie. La transition entre l’état plastique et l’état non plastique des CE est, entre autres, induite par le système nerveux sympathique via les récepteurs adrénergiques α1 et α2 (Pardanaud et al., 2016 ; Pibouin-Fragner et al., 2022). Découvrir comment l’identité artérielle ou veineuse est induite au cours de l’ontogenèse est un prérequis pour comprendre l’apparition des malformations artérioveineuses et pour améliorer le devenir des chirurgies vasculaires où un segment veineux est greffé entre deux segments artériels pour pallier une ischémie coronaire ou du membre inférieur.

QH1 et les chimères caille-poulet nous ont aussi permis d’identifier, chez l’embryon, des CE circulantes qui apparaissent dans le sac vitellin et sont mobilisables dans des processus d’angiogenèse aiguë, comme la cicatrisation après une blessure, mais ne le sont pas au cours de la tumorigenèse, qui induit une angiogenèse sur une plus longue période (Bouvrée et al., 2008 ; Pardanaud & Eichmann, 2006, 2011). Cette mobilisation mineure des CE circulantes au sein des tumeurs, également observée chez l’adulte, a considérablement refroidi l’espoir d’utiliser ces cellules à des fins thérapeutiques.

Au long des années passées à Nogent, Françoise Dieterlen m’a transmis la rigueur, la discipline et la patience, trois qualités indispensables à un bon travail de recherche. Elle était proche des étudiants et toujours de bon conseil. Je me souviens d’un jour où j’étais quelque peu déçu par le résultat d’une série de chimères caille-poulet : elle me dit de ne pas me décourager et me conseilla un autre protocole expérimental de greffes qui s’avéra pertinent pour répondre à la question scientifique posée. Elle aimait visionner les diapositives, à l’époque où seul l’argentique était disponible, afin de sélectionner les plus convaincantes pour les conférences auxquelles elle était conviée. Parfois, nous regardions ensemble des lames d’histologie au microscope, commentions les marquages immunohistologiques et sélectionnions les coupes intéressantes à photographier. Elle avait également conservé, de l’époque où elle était à la paillasse, une dextérité à travailler sous la loupe binoculaire. Je l’ai observée plusieurs fois disséquer des embryons ou pratiquer des opérations in ovo pour montrer aux étudiants que nous étions comment tenir les instruments de chirurgie et adopter les bons gestes pour réussir la microchirurgie.

Je me souviens de ces heures passées aux côtés de Françoise Dieterlen pour relire, corriger et émonder les manuscrits rédigés en anglais, avant leur soumission. Elle avait dans son bureau une édition reliée du « Roget’s thesaurus of english words and phrases » (Roget, 1852) : c’était sa bible et nous y recherchions très souvent les mots ou les expressions les plus justes pour éviter des répétitions dans le texte ou pour préciser au mieux notre propos. Pourtant elle était totalement bilingue, ayant reçu en partie une éducation anglophone, mais elle aimait soigner la prose anglaise, à la recherche du moindre détail lexical qui pourrait l’améliorer. Aujourd’hui, un exemplaire du « Roget’s thesaurus » (Figure 2A) m’accompagne aussi dans la rédaction des manuscrits et j’y plonge plus souvent que je ne clique sur un moteur de recherche pour trouver le mot juste.

Au gré des rencontres scientifiques cosmopolites inhérentes à notre métier, essentielles pour partager les résultats ou initier des collaborations, je me souviens de moments riches humainement ou scientifiquement. J’ai ainsi eu l’opportunité de dialoguer avec François Jacob et ai découvert un homme à l’écoute, ne feignant pas un intérêt pour notre travail et bien loin de l’image a priori que je pouvais me faire d’un prix Nobel. L’autre rencontre scientifique qui m’a marqué eut lieu dans le bureau de Françoise Dieterlen avec Judah Folkman, considéré à l’époque comme le « pape » de l’angiogenèse. Son credo était que toute tumorigenèse s’accompagne obligatoirement d’un envahissement de vaisseaux sanguins. Je me permis alors de lui faire remarquer que les leucémies étaient une exception à la règle. Intéressé par mon intervention, Judah Folkman m’expliqua alors que ces cancers impliquent également une angiogenèse qui se manifeste par une croissance anarchique des vaisseaux dans la moelle osseuse. Plus généralement, la chance que nous offre le monde de la recherche de pouvoir interagir avec des collègues du monde entier nous permet, outre la connaissance scientifique, de découvrir et d’apprécier des us et coutumes différents, voire ignorés, et de pouvoir discuter de politique ou de religion sans contrainte ni tabou entre personnes de bonne compagnie.

Je me souviens de discussions à bâtons rompus avec Françoise Dieterlen dans son bureau, principalement en fin de journée. J’ai ainsi découvert que sa belle-mère, Germaine Dieterlen, était une ethnologue reconnue qui développa une passion pour l’étude des civilisations d’Afrique noire sub-saharienne et dont les travaux nous ont éclairés sur le mode de vie des peuples africains, en particulier les dogons.

Cependant, Françoise Dieterlen savait se montrer mordante voire cinglante lorsque quelque chose ne lui convenait pas. Je me souviens d’un « savon » passé à une chercheuse confirmée de Nogent qui m’avait emprunté, pour un cours, une planche photographique originale sans son consentement : les murs du laboratoire en tremblent sûrement encore ! De même, lorsque, à la suite d’un échange avec elle, elle s’exclamait « Mais mon cher ami… », je savais dès lors que mon propos ou l’analyse que j’avais faite était absurde, voire stupide.

Je me souviens des voyages avec Françoise Dieterlen. La découverte de Münich en octobre 1991 sous la neige, avec ses brasseries noyées dans les fragrances de saucisses chaudes et de bière. En attendant de rentrer en France, nous avions passé la journée devant les tableaux des deux pinacothèques munichoises. Contemplant une toile de Paul Cézanne (Figure 2B), j’interrogeais Françoise Dieterlen sur le terme « still life » qui définissait l’œuvre et elle m’apprit que ces mots signifiaient « nature morte ». Je me rappelle avoir immédiatement pensé que la définition anglaise « still life » qui se traduit par « vie tranquille » reflétait une quiétude chaleureuse comparée à notre français, plutôt macabre, « nature morte ».

C’est grâce à Françoise Dieterlen que j’ai pu visiter la Grèce en 1991 et 1993, notamment le Parthénon, le Péloponnèse et l’île de Rhodes (Figure 2C). Je me souviens de ce road trip d’Athènes à Hydra où je découvris le canal de Corinthe (Figure 2D), le théâtre d’Épidaure (Figure 2E) et au cours duquel nous déjeunâmes dans un petit troquet qui ne payait pas de mine, en bordure d’une orangeraie. En fin de repas, je dégustai un fruit tombé au sol et ma mémoire conserve encore aujourd’hui le souvenir du goût sublime de cette orange. C’est lors de ce voyage que Françoise Dieterlen me proposa de profiter de la douceur de la mer Égée. Après la baignade, nous nous changeâmes sans gêne, dos à dos, si je peux ainsi décrire la scène : elle était très nature Françoise Dieterlen.

Aujourd’hui encore, son souvenir m’accompagne chaque fois que j’utilise un aliquot de QH1, à partir d’une réserve d’anticorps produits il y plus de deux décennies à Nogent et dont l’efficacité reste intacte. Et lorsque j’observe au microscope le délicat marquage d’un endothélium embryonnaire de caille, mon esprit se transporte parfois à l’Institut d’Embryologie, là où j’ai appris mon métier de chercheur et, tout en me remémorant ces années, je me prends à penser : merci Françoise.

Références

Liste des figures

Figure 1 La science à Nogent. A. Morceau de la mosaïque dans le hall d’entrée de l’Institut d’Embryologie de Nogent-sur-Marne illustrant un embryon de poulet à 2,5 j de développement. B. Réseau endothélial QH1+ d’un embryon de caille à 1,5 j mis en évidence in toto par immunofluorescence ; cette image fut parmi les toutes premières obtenues à Nogent au cours de mon DEA (barre = 30 μm). C. Identification in toto des cellules germinales primordiales (CGP) immunomarquées avec QH1 dans un embryon de caille à 1,5 j ; à l’époque, les montages photographiques consistaient à accoler manuellement les images, ce qui donne cet aspect de puzzle (barre = 30 μm). D. Sur cette coupe transversale, du mésoderme embryonnaire de caille greffé dans un embryon de poulet à 2 j de développement donne naissance, non seulement à des CE QH1+ présentes ventralement dans l’aorte de l’hôte (flèches), mais aussi aux premières CH souches QH1+ (pointes de flèches) (barre = 20 μm).

Dans le texte

Figure 2 Souvenirs. A. L’état de mon exemplaire du « Roget’s thesaurus » témoigne de son utilisation intensive. B. Paul Cézanne, « Nature morte à la commode 1883–1887 », Münich, Neue Pinakothek ; c’est devant ce tableau que Françoise m’a appris la signification de « still life ». C. Françoise au volant d’une jeep décapotable qui nous permit de visiter l’île de Rhodes. D. Pause photo sur le pont routier enjambant le canal de Corinthe où trois bateaux venant de la mer Égée voguent vers l’ouest. E. Françoise assise dans l’amphithéâtre d’Épidaure ; dans ma mémoire, cette posture, avec sa main gauche appuyée sur le siège et le regard à l’horizon, lui était familière.

Dans le texte