Schéma représentant le mécanisme d’action synaptique de la kétamine et de la 2R-6R-DHNK. L’activité neuronale pré-synaptique induit un relargage de glutamate au niveau du bouton synaptique. Le glutamate se fixe aux récepteurs-canaux AMPA et les rend perméables aux cations. L’entrée de charges positives entraîne une dépolarisation membranaire suffisamment élevée pour déclencher l’ouverture de canaux calciques voltage-dépendants (CCVD). Le calcium agit en tant que second messager et active la cascade de signalisation de la calmoduline kinase 2 ce qui a pour conséquence l’activation de la transcription CREB-dépendante. La fixation de la 2R-6R-DHNK au niveau des récepteurs AMPA déclenche leur activation, et donc l’entrée de Ca²⁺. La fixation de la kétamine dans le canal du récepteur NMDA inhibe son activité intracellulaire et empêche la phosphorylation de eEF2. p-eEF2 est un inhibiteur de CREB, ainsi la levée de cette inhibition favorise la synthèse protéique CREB-dépendante. L’activation de CREB entraîne la production locale de BDNF, et sa sécrétion est facilitée par le flux calcique entrant. Dans la fente synaptique, le BDNF agit sur le neurone pré-synaptique en augmentant la quantité de mGluR2 à sa surface. La kétamine et la 2R-6R-DHNK, en se fixant au domaine transmembranaire du récepteur TrkB du BDNF, facilitent sa présence à la surface. L’activation de TrkB permet la phosphorylation de GSK3β, et donc la levée de l’inhibition de mTORC1. L’inhibition des récepteurs NMDA extrasynaptiques entraîne également une levée de l’inhibition de mTORC1. Une fois actif, mTORC1 favorise la synthèse de protéines synaptiques, qui permettent la synaptogenèse et la neuroplasticité. L’ensemble de ces mécanismes est à l’origine des effets antidépresseurs de la kétamine ainsi que de la réduction de la consommation d’alcool.