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Tableau 2
Résumé des études précliniques concernant l’évaluation des effets de la kétamine sur la consommation d’alcool et les symptômes de sevrage alcoolique. Ce tableau a été réalisé à partir de l’analyse bibliographique de l’ensemble des sources primaires ainsi que de différentes revues traitant de l’utilisation préclinique de la kétamine. Dans ce tableau sont présentés : le type d’étude (évaluant la consommation, AWS : évaluant les symptômes de sevrage, Autre), la référence de l’article préclinique, l’objectif des expériences, l’espèce utilisée, le modèle d’alcoolisation, une description précise de l’intervention pharmacologique, le délai d’administration des différentes molécules, ainsi que le type de contrôle utilisé. La colonne des résultats résume les conclusions majeures des auteurs. m: mâles, f: femelles, PN: jour post-natal, NR: non renseigné.
| Type | Reference | Objectif de l’étude | Espèce | Modèle | Description de l’intervention | Délai d’administration | Contrôle | Résultats |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Consommation | Sabino et al., 2013 | Comportement : Consommation d’éthanol Consommation de sucrose Locomotion Autre : Pharmacologie (mTOR) | Rats TSRI, préférant l’alcool. Âge : 8 semaines. N = 19 | Accès intermittent en double choix (éthanol 10 %), puis administration opérante (éthanol 10 %). | Évaluation des effets de la kétamine (0–20 mg/kg, I.P.) et de la mémantine (0,10 mg/kg I.P.) sur la consommation volontaire d’alcool de rats pré-traités ou non avec la rapamycine (2,5 mg/kg, I.P.), un inhibiteur de la voie de signalisation mTOR. | Une injection 30 minutes avant la session opérante. La rapamycine est injectée 30 minutes avant la kétamine ou la mémantine. | Saline en I.P. | La mémantine et la kétamine réduisent de manière dose-dépendante la consommation d’éthanol. La kétamine réduit également la consommation de sucrose. L’administration de la rapamycine bloque les effets de la mémantine et de la kétamine sur la consommation d’alcool. |
| Rezvani et al., 2017 | Comportement : Consommation d’éthanol Préférence | Rats P, préférant l’alcool. Âge : 12–14 sem. N = 18, (8 m, 10 f). | Accès intermittent en double choix (éthanol 10 %). Durée : 3 sem. | Après 3 semaines d’accès intermittent, les rats ont été injectés en sous-cutané avec des doses sous-anesthétiques de kétamine (5, 7,5, 10 mg/kg), avec 3 jours d’intervalle entre deux injections. | Une injection 15 minutes avant l’exposition à l’éthanol. | Saline en S.C. | La kétamine réduit la consommation des rats mâles et femelles, et les effets sont dépendants du temps et de la dose. Réduction de 29 % avec 5 mg/kg, 81 % avec 7,5 mg/kg et 77 % avec 10 mg/kg. Résultats similaires pour la préférence. Bien que les mâles aient une consommation d’éthanol initiale plus élevée que les femelles, ces dernières répondent davantage à la plus forte dose de kétamine. | |
| Ruda-Kucerova et al., 2018 | Comportement : Consommation d’éthanol Test de nage forcée (dépression) Locomotion | Rats Wistar Âge : 8 sem. N = 60 (60 m) | Modèle de « DID » (éthanol 20 %). Durée : 1 h 30 par session, 4 sessions par semaine, 6 semaines. | Après 6 semaines de DID, les rats sont injectés avec une dose sous-anesthésique de kétamine (5 et 10 mg/kg, I.P.) et/ou de NBQX (5 et 10 mg/kg, I.P.) et différents comportements sont évalués. | Une injection 20 minutes avant le DID. Le NBQX est injecté 5 minutes avant la kétamine. Saline en I.P. | Saline en I.P. | Les deux doses de kétamine et la faible dose de NBQX (5 mg/kg) réduisent significativement la consommation d’éthanol chez les rats mâles et femelles (65 % et 50 %, respectivement). Une réduction non significative est induite par la kétamine sur les autres tests comportementaux. | |
| Crowley et al., 2019 | Comportement : Consommation d’éthanol Autre : Biochimie Electrophysiologie | Souris c57BL/6J, Âge : 6 sem. N = 53 (24 m, 29 f) | Modèle de « DID » (éthanol 20 %). Durée : 2–4 h par session, 4 sessions par semaine, 4 semaines. | Évaluation des effets de l’alcool sur : - l’expression des récepteurs AMPA et NMDA dans le cortex prélimbique ; – l’activité de la voie de signalisation mTOR ; – études subséquentes des effets de lakétamine sur ces différents paramètres (3–6 mg/kg) ainsi que sur la consommation d’éthanol (3 mg/kg). |
Une injection 12 h avant le DID. | Saline en I.P. | Seules les souris femelles ayant reçu la dose de 3 mg/kg ont réduit leur consommation d’éthanol (en moyenne– 3 g/kg). Le DID réduit l’expression de surface des récepteurs NMDA et AMPA, ainsi que l’activité de mTOR. L’activité spontanée des synapses glutamatergiques au niveau du cortex prélimbique chez les deux sexes est réduite. La kétamine rétablit la transmission synaptique glutamatergique chez les souris femelles mais pas chez les mâles. | |
| Strong et al., 2019 | Comportement : Consommation d’éthanol Consommation de kétamine Motivation pour la kétamine | Rats Sprague Dawley Âge : 8 sem. N = 104 (52 m, 52 f) | Accès intermittent en double choix (éthanol 20 %). Durée : 10 sem. | Après 4 semaines d’AI2BC, les rats sont introduits à l’administration opérante de kétamine (I.V) en ratio fixe 1 (50 μL par infusion). L’AI2BC est poursuivi simultanément afin d’évaluer l’impact de l’éthanol sur la consommation de kétamine et l’impact de la kétamine sur la consommation d’éthanol. Entre les semaines 8 et 10, le craving pour la kétamine est évalué après différentes périodes d’abstinence. Des sessions utilisant un ratio progressif sont ensuite réalisées afin d’évaluer la motivation. Puis les animaux sont sacrifiés et le Nucleus Accumbens est prélevé pour évaluer la plasticité synaptique induite par la kétamine. | Durée totale de l’exposition à la kétamine : 3 semaines, 1 jour sur deux, pendant l’AI2BC. | Administration opérante de saline en I.V. | Les rats forts consommateurs d’éthanol sont comparés aux rats faibles buveurs. La kétamine réduit significativement la consommation d’éthanol chez les mâles forts consommateurs, mais l’augmente chez les femelles faibles consommatrices. L’éthanol atténue l’administration opérante de kétamine chez les mâles mais pas chez les femelles forts consommateurs. Le craving pour la kétamine apparaît dans tous les groupes à l’exception des femelles faibles consommatrices. Une durée d’abstinence pour la kétamine de 3 semaines est associée avec une augmentation du nombre d’épines dendritiques chez tous les groupes à l’exception des mâles forts consommateurs. | |
| Ardinger et al., 2021 | Comportement : Consommation d’éthanol Locomotion | Souris C57BL/6J CHAP, préférant l’alcool. Âge : 10–12 semaines. N = 28 (15 m, 13 f). | Modèle de « DID » (boisson alcoolisée à 20 %). Durée : 2 h par session, 1 session par jour pendant 2 semaines initiales. | Après 2 semaines, les souris ont été injectées en I.P. avec des doses sous-anesthésiques de kétamine de 3 ou 10 mg/kg. Deux jours plus tard, l’expérience a été répétée avec des doses plus fortes (anesthésiques) de 32 et 100 mg/kg. | Injection réalisée 12 h avant le DID. | Injection de solution saline en I.P. | Seule la dose de 100 mg/kg réduit significativement la consommation d’alcool chez les souris mâles et femelles (diminution de 37 %), mais cet effet ne dure qu’un seul jour. Aucun effet des faibles doses sur la locomotion n’a été observé. | |
| AWS | Holleran et al., 2016 | Comportement : – Syndrome de sevrage NFST: test d’alimentation supprimée par la nouveauté (dépression)– Test de nage forcée (dépression) | Souris C57BL6/J Âge : 7 sem. N = 232 (232 f) | Accès intermittent en double choix (éthanol 10 %). Durée : 3 sem. | Une étude des effets de la consommation d’alcool et de l’abstinence forcée sur l’apparition de symptômes dépressifs. Les effets de réduction de ces symptômes par la kétamine (3 mg/kg, I.P.) et la mémantine (20 mg/kg, I.P.) sont ensuite évalués, uniquement sur le NFST. | Une injection 30 min avant le test de NFST. | Saline en I.P. | La kétamine, mais pas la mémantine, supprime les perturbations engendrées par l’abstinence forcée, mesurées dans le NFST. |
| Getachew & Tizabi, 2019 | Comportement : – Syndrome de sevrage Locomotion – Test de nage forcée (dépression)– Autre : Biochimie (BDNF) |
Rats Wistar Âge : 8–10 semaines N = 40 (40 m) | Inhalation de vapeurs d’éthanol. Durée : 4 h/jour pendant 7 jours | Après chaque session d’inhalation, la kétamine (2,5 mg/kg, I.P.) ou le NBQX (5 mg/kg, I.P.) ou les deux sont administrés dans le but de réduire les symptômes de dépression à la fin des 7 jours. Les animaux sont par la suite sacrifiés pour évaluer la quantité de BDNF dans l’hippocampe. | 7 injections de kétamine ou de NBQX, directement après la session d’inhalation. Le NBQX est injecté 15 minutes avant la kétamine. | Saline en I.P. | La kétamine et le NBQX normalisent le temps d’immobilité observé sur le test de nage forcée ainsi que les niveaux de BDNF dans l’hippocampe, tous deux altérés par le sevrage à l’éthanol. La combinaison des deux drogues n’a aucun effet. | |
| McGinnis et al., 2020 | Comportement : Syndrome de sevrage Autre : Électrophysiologie | Rats Sprague Dawley Âge : 10 sem. N = 104 (52 m, 52 f) | Inhalation de vapeurs d’éthanol (CIE). Durée : 7–10 jours, 12 h/jour. | Étude de l’impact du sevrage d’une alcoolisation chronique, 10 jours CIE ou 7 jours CIE, sur les propriétés électrophysiologiques post-synaptiques des récepteurs AMPA et NMDA au niveau de l’amygdale basolatérale (BLA). Étude consécutive de l’effet d’une dose sub-anesthésique de kétamine (10 mg/kg, I.P.) sur ces mêmes propriétés. | Injection de kétamine directement après la dernière session d’inhalation. | Saline en I.P. | Seul le sevrage forcé suite à 10 jours de CIE entraîne une augmentation de la fonction des récepteurs AMPA post-synaptiques (BLA), ainsi qu’une augmentation des courants évoqués par les récepteurs NMDA. La kétamine est capable de supprimer ces deux augmentations. | |
| Autre | Silvestre et al., 2002 | Comportement : Labyrinthe en croix surélevé | Rats Wistar Âge : NR N = 53 (53 m) | Consommation forcée d’éthanol (10 %), de kétamine (0,28 mg/mL) ou du mélange des deux. Durée : 1 h/jour pendant 35 jours. | Évaluation des effets anxiolytiques de l’alcool et de la kétamine, seuls ou en combinaison. | Voir « Procédure » (Silvestre et al., 2002) | Eau | La kétamine, mais pas l’alcool, entraîne une augmentation du temps passé dans les bras ouverts du labyrinthe en croix surélevé. La combinaison des deux substances ne montre aucun effet. |
| Franco et al., 2020 | Comportement : Préférence de place conditionnée | Rats Sprague Dawley Âge : 3 semaines puis 5 semaines N = 207 (103 m, 104 f) | Éthanol 20 % injecté en I.P. Injection de PN 32 à 39. | Évaluation des effets d’une exposition précoce à la kétamine (0–20 mg/kg, I.P.) sur la sensibilité aux effets plaisants de l’éthanol (0, 0,125, 0,5 ou 2 g/kg, I.P.). | 10 injections de kétamine de PN 21 à PN 31. | Saline en I.P. | L’administration de kétamine en début de vie abolit la préférence de place conditionnée pour l’alcool chez les rats mâles. Chez les femelles, l’exposition précoce à la kétamine augmente le seuil de sensibilité aux effets récompensants de l’alcool. |
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