Pharmacogénétique... ou « Farm ecogenetics » ?

Pharmacogenetics... or “Farm Ecogenetics” ?

¹ INSERM U.458 : « Pharmacogénétique et Abords Thérapeutiques des Maladies Héréditaires ». Hôpital R. Debré. bât. écran (+4), 48, Bd Sérurier, 75019 Paris.
² Tél. : 01.40.03.19.01 - Fax. : 01.40.03.19.03 - e-mail : krislma@infobiogen.fr.

Résumé

Ecogénétique et Pharmacogénétique étudient la contribution des facteurs génétiques à la variabilité interindividuelle du métabolisme des xénobiotiques et des médicaments respectivement, et leurs conséquences physiopathologiques (toxicité iatrogène, échec thérapeutique, effet péjoratif). Cependant les frontières entre ces deux domaines sont floues et se chevauchent largement. La biotransformation des xénobiotiques/ médicaments implique une variété de familles d’enzymes dont la plus importante est celle des cytochromes P450. Chez la plupart des sujets dits « métaboliseur lent » les mutations à l’état homozygote dans les gènes de ces enzymes suppriment leur activité. Les conséquences en sont variables selon que le médicament est lui-même la molécule active désactivée par le métabolisme ou qu'il est une « prodrogue » dont le métabolisme est nécessaire à la production du principe actif. Bien que l'analyse phénotypique présente des contraintes et des limites, elle est nécessaire pour définir la relation phénotype/génotype afin que l’analyse génotypique puisse devenir un outil exclusif. Les données des programmes génômes, l’avènement des techniques de génotypage a haut débit et l'analyse globale du transcriptôme ouvrent le champ plus large de la pharmacogénômique. Celui-ci laisse envisager une prédiction globale de la réponse individuelle au médicament et un abord différent pour le développement de nouvelles molécules et pour l’adaptation posologique.

Abstract

Pharmacogenetics and ecogenetics constitute the study of the contribution of genetic factors in interindividual variations in drugs and xenobiotics metabolism respectively and also its physiopathology (toxicity, therapeutic failure and pejorative effect). However, the frontiers between these two fields are interpenetrant with no defined limits. Among the enzymes involved in transformation of drugs/xenobiotics, the cytochrome P450 superfamily plays a major role. Most of the "poor metabolisers" either homozygotes or compound heterozygotes for mutant cytochrome P450 alleles have no detectable enzyme activity. Although phenotyping using a marker drug is usefull, it suffers from several constraints and is influenced by several environmental factors and physiopathological state of the individual. To overcome not only these difficulties but also to improve the overall predictiveness of a drug biotransformation, genotype technology offers an advantage and pharmacogenoniic technology further expands the horizon. These fast moving fields must, in near future, allow tailoring of drug prescription on a personalized basis and should, in principle, help in the design and development of novel drug molecules.