Stress oxydant et expression des gènes

Oxidative stress and genes expression

INSERM U490, Centre Universitaire des Saints Pères, Université René Descartes, 75270 Paris Cedex 06

Résumé

Le stress oxydant provoque une toxicité cellulaire impliquant les différents constituants biochimiques de la cellule : ADN-ARN, protéines, lipides... Comme tout phénomène perturbant l’équilibre cellulaire, il met en jeu une adaptation et un système de défense. Ces systèmes de défense sont ubiquitaires mais varient selon les cellules.

Les mécanismes de l’adaptation cellulaire impliquent la régulation d’un grand nombre de gènes. Certains codant pour des enzymes anti-oxydantes ou des enzymes de réparation sont induits, alors que d’autres sont réprimés.

Les activités de plusieurs facteurs transcriptionnels sont modifiées par le stress oxydant. Plusieurs facteurs sont inhibés par une oxydation directe de cystéines localisées dans le domaine de liaison à l’ADN. Le facteur NFI est, quant à lui, inhibé par l’intermédiaire d’une cystéine présente dans son domaine transactivateur.

Paradoxalement, alors que l’activation des facteurs transcriptionnels par le stress oxydant a été très étudiée, les mécanismes proposés demeurent parfois incertains. Ainsi, l’activation du facteur cJun met en jeu des mécanismes complexes et parfois contradictoires. En effet, ce facteur est activé par une cascade de signalisation comprenant des kinases; en revanche, il est inhibé par un effet direct sur une cystéine dont l’oxydation est cependant réparée dans le noyau grâce au système refl-thiorédoxine. Un système similaire a été proposé pour le facteur NFKB.

La perturbation de l’équilibre redox intervient dans des processus physiologiques, physiopathologiques et toxiques. Cette perturbation est fréquemment provoquée par de nombreux autres stress cellulaires. Citons à titre d’exemple le stress du réticulum endoplasmique, l’hypoxie, les stress mécaniques, osmotiques et thermiques. Le rôle effectif du stress oxydant dans ces autres stress reste à définir. Cette implication très globale du stress oxydant pourrait expliquer sa participation à de nombreux processus physiopathologiques, maladies neurodégénératives, cancer, athérosclérose, diabète... La part effective prise par le stress oxydant dans ces pathologies pourrait conditionner l’efficacité de thérapeutiques anti-oxydantes.

Abstract

Oxidative stress elicits cellular toxicity implicating various targets such as DNA, RNA, proteins, lipids... Similarly to other stress conditions, it triggers cellular adaptation and the induction of defense mechanisms. Adaptation to this stress is ubiquitous but it displays cell specificity. Adaptation to stress requires the regulation of a large number of genes. Those encoding anti-oxidant and repair genes are induced while others are repressed.

The activity of several transcription factors is altered by oxidative stress. Many transcription factors are inhibited because of the oxidation of cysteine residues in their DNA binding domains. In the case of NFI, a cysteine in the transactivating domain is oxidized which leads to inactivation. The mechanisms of transcription factor activation are often complex, as in the case of cJun. This factor is activated by a kinase signalling cascade. Paradoxically, it is also inhibited by stress since one of its cysteines is oxidized; however, this oxidation is repaired in the nucleus by the refl-thioredoxine system. A similar mechanism is observed for NFKB.

Alteration of the redox status is observed in several physiological pathological and toxic conditions. It is also provoked by other cellular stress, in particular endoplasmic reticulum stress, hypoxia, shear stress, osmotic and heat shocks. The actual role of oxidative stress during other stress conditions remains to be elucidated. This widespread implication of oxidative stress could account for its role in a variety of disease such as neurodegenerative diseases, cancer, atherosclerosis, and diabetes. The efficacy of anti-oxidant therapy depends on the actual contribution of oxidative stress to these diseases.