Thérapeutiques anti-oxydantes et anti-AGE : bilans et perspectives

Antioxidant and anti-AGE therapy : appraisal and prospects

Laboratoire de Biochimie Métabolique et Clinique, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques. 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris Cedex 06, France

Résumé

Les patients diabétiques présentent un état de stress oxydant, c’est-à-dire de déséquilibre entre espèces réactives de l’oxygène et défenses anti-oxydantes, au profit des premières. Ce stress oxydant, qui s’accompagne de la formation de produits de glycation avancée (AGE), est impliqué dans la survenue de complications diabétiques. Il peut donc être particulièrement intéressant de proposer chez ces patients des molécules anti-oxydantes et/ou anti-AGE, en tant que thérapeutique complémentaire.

Les anti-oxydants peuvent être des molécules classiques telles que vitamine E, acide lipoïque ou N-acétylcystéine. Ainsi, un traitement par la vitamine E peut améliorer l’action de l’insuline et l’équilibre glycémique, comme le montre l’abaissement de la glycémie et des valeurs d’hémoglobine glyquée et de fructosamine. En outre, cette supplémentation diminue la peroxydation lipidique au niveau plasmatique ainsi que l’oxydabilité des lipoprotéines de basse densité (LDL), phénomène impliqué dans le processus d’athé- rogénèse. Ce type de supplémentation permet aussi de lutter contre les complications du type rétinopathie.

Une deuxième catégorie de molécules concerne celles susceptibles de s’opposer aux effets des produits de glycation avancés (AGE). Elles peuvent agir :

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  soit en empêchant l’action cellulaire des AGE, par le biais d’un antagonisme au niveau des récepteurs spécifiques (RAGE) ; c’est le cas des RAGE solubles ;

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  soit en inhibant la formation des AGE, par le piégeage d’intermédiaires carbonylés réactifs. Des composés nucléophiles tels que la pyridoxamine, le ténilsétam, la 2,3-diaminophénazone, l'OPB-9195 ou l’aminoguanidine sont capables d’assurer cette action. L’aminoguanidine s’est révélée capable de limiter le développement des principales complications du diabète chez l’animal. Un essai en double aveugle a été mené aux Etats-Unis et au Canada chez des diabétiques de type 2 afin d’étudier l’effet de l’aminogua- nidine sur la progression de la néphropathie diabétique. Nous reparlerons d’une autre molécule guanidique capable de piéger les AGE, la metfor- mine, dans la dernière partie de cet exposé.

  Une troisième catégorie de molécules est constituée par des anti-diabétiques oraux présentant des propriétés anti-oxydantes. Il s’agit de thiazolidinediones (troglitazone) et de sulfonylurées (gliclazide). Ainsi, la troglitazone et le gliclazide sont capables de diminuer la susceptibilité des LDL à l’oxydation mais aussi l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales, étape précoce dans le processus d’athérogenèse et stimulée par les LDL oxydées.

  Enfin, une voie d’avenir est représentée par des anti-diabétiques oraux présentant à la fois des propriétés anti-oxydantes et anti-AGE. Ainsi, un antidiabétique oral très utilisé, la metformine ou diméthylbiguanide, permet de prévenir les complications du diabète non seulement en abaissant la glycémie, mais aussi en inhibant la formation des AGE et en stimulant les défenses anti-oxydantes. Cette dernière voie thérapeutique représente ainsi une voie d’avenir dans le domaine de la diabétologie, visant à obtenir à la fois un meilleur contrôle glycémique et de moindres complications diabétiques.

Abstract

Diabetic patients exhibit an oxidative stress status, that is an imbalance between reactive oxygen species and antioxidant defences, in favour of the first ones. This oxidative stress, together with formation of advanced glycation endproducts (AGEs), is involved in diabetic complications. It could thus be of great interest to propose antioxidant and/or anti-AGE therapeutics as complementary treatment in these patients.

Antioxidants can be classical molecules such as vitamin E, lipoic acid or N-acetylcysteine. Thus, vitamin E supplementation can improve insulin efficiency and glycémie equilibrium, as shown by the decrease of glycaemia, glycated haemoglobin and fructosamine values. In addition, this kind of supplementation lowers plasma lipid peroxidation and oxidizability of low density lipoproteins, which is involved in the atherogenesis process. Moreover, it allows to fight against complications such as retinopathy.

A second category is represented by molecules able to light against the effects of glycation end-products (AGEs). They can act :

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  either by preventing cellular action of AGEs; this is obtained with soluble receptors of advanced glycation endproducts (sRAGE) ;

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  or by inhibiting AGE formation (scavenging of reactive carbonyl intermediates). Nucleophilic compounds such as pyridoxamine, tenilsetam, 2,3-diami- nophenazone, OPB-9195 or aminoguanidine can act in this way. Aminoguanidine is able to limit the development of the main diabetes-associated complications in animals. A double-blind clinical assay has been conducted in type 2 diabetic patients in the United States and the Canada, in order to determine if aminoguanidine is able to slow down the progression of diabetes-induced nephropathy. We will discuss about another guanidic molecule, i.e. metformin, which is also able to scavenge AGEs, in the last part of this review.

A third category of molecules is constituted by oral antidiabetic molecules exhibiting antioxidant properties. They are thiazolidinediones (troglitazone) and sulfonylureas (gliclazide). Troglitazone and gliclazide can thus decrease LDL oxidizability and monocyte adhesion to endothelial cells, which is an early step in the atherogenesis process and which is stimulated by oxidised LDLs.

Finally, a prospective way is devoted to oral antidiabetic drugs exhibiting both antioxidant and anti- AGE properties. A very used antidiabetic drug of interest is metformin (dimethylbiguanide), since it can prevent diabetes complications not only by lowering glycaemia, but also by inhibiting AGE formation and by stimulating antioxidant defences. The latter therapeutic approach constitutes a future way in the diabetes area, in order both to obtain a better glycémie control and a least development of diabetic complications.