Anticorps recombinants antithrombotiques

Antithrombotic recombinant antibodies

¹ Inserm, U698, Hôpital Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75877 Paris cedex 18
² Muséum d'Histoire Naturelle, USM 505-CP 39, 12, rue Buffon 75005 Paris

Auteur de correspondance : mjandrot@bichat.inserm.fr

Reçu : 19 Janvier 2007

Résumé

Les accidents coronariens et cérébrovasculaires aigus sont la première cause de mortalité dans le monde et vont le rester au moins jusqu'en 2020. Les maladies cardiovasculaires (ischémie myocardique et cérébrale) tuent environ 17 millions de personnes par an avec un accroissement prévu à 20 millions par an en 2020 et 24 millions par an en 2030. L'incidence globale des récidives et décès dans les 6 mois suivant un syndrome coronarien aigu reste de 8 à 15 % en l'état actuel de la pratique médicale. Les accidents cardiovasculaires sont dus à la formation d'un thrombus en regard d'une lésion athéromateuse érodée. Les traitements de la thrombose sont médicaux, associant fibrinolytiques, anticoagulants et anti-plaquettaires, et mécanique par angioplastie coronaire pour recanaliser l'artère coronaire. Mais ces traitements n'évitent pas une morbi-mortalité de l'ordre de 15 % à 6 mois. Enfin, le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques reste très limité. Il y a donc, malgré les progrès des traitements antithrombotiques, un vrai besoin clinique d'amélioration et de découverte de nouvelles molécules en raison des limites des drogues existantes. L'activation des plaquettes a un rôle critique dans l'étiologie des maladies cardiovasculaires ischémiantes. De ce fait les molécles antiplaquettaires sont le plus fréquemment prescrites dans ces indications. Un seul anticorps recombinant est actuellement utilisé en thérapie antithrombique. Il s'agit d'un Fab chimérique, c7E3 ou abciximab, qui inhibe la phase finale de l'agrégation plaquettaire. Les indications de l'abciximab sont limitées aux accidents coronariens aigus traités par angioplastie et il présente des effets secondaires, hémorragies et thrombopénies, qui peuvent être sévères. D'autres cibles dont le rôle est plus précoce dans l'activation plaquettaire ont été identifiées. Il s'agit des phases de contact des plaquettes avec le sous-endothélium et de la phase d'activation des plaquettes par le collagène. Des anticorps monoclonaux actifs sur ces voies sont en développement et sont décrits dans cette revue.

Abstract

Coronary syndromes, stroke and other ischaemic arterial diseases are the leading cause of death in the world and will probably remain it at least until 2020. Cardiovascular diseases kill ~ 17 million people each year with an expected increase to 20 million in 2020 and 24 million in 2030. The global impact of recurrence and death during the 6 months following an acute coronary syndrome remains at 8–15 % in the present state of medical practice. Acute ischaemic syndromes have a common aetiology that is the formation of a platelet-rich clot at the site of severe coronary stenosis and of eroded atherosclerotic plaques. Therapy consists of medical treatments associating thrombolysis, antiplatelet drugs, and the re-opening of the coronary artery by angioplasty. But these treatments do not prevent morbidity and mortality reaching ~ 15% at 6 months. Finally the treatment of stroke is very limited. There is thus a real clinical need to improve existing treatments and to discover new molecules. Platelet activation is a critical step in ischaemic cardiovascular diseases. This is the reason why antiplatelet drugs are most often prescribed in these cases. Currently, only one recombinant antithrombotic antibody is used in therapy. This is a chimeric Fab, c7E3 or abciximab, which inhibits the final phase of platelet aggregation. Abciximab is prescribed in acute coronary syndromes treated by angioplasty. However, treatment by abciximab can induce severe complications, principally, hemorrages and thrombopenia. Other platelet receptors involved in the earlier steps of platelet activation, such as the phases of contact with and of activation by the subendothelium matrix, have been identified as potential targets for the development of antithrombotic antibodies and are described in this revue.