Évolution moléculaire dirigée d'anticorps

Directed molecular evolution of antibodies

UMR CEA/bioMérieux, CEA, DSV, DIEP, Gif Sur Yvette, F-91191 France

Auteur de correspondance : frederic.ducancel@cea.fr

Reçu : 26 Novembre 2006

Résumé

Les anticorps, protéines centrales du système immunitaire, sont caractérisés par une organisation structurale homogène et par leur capacité à reconnaître un nombre quasiment illimité de molécules. Codés par un nombre fini de gènes, ils acquièrent leur spécificité et leur affinité de reconnaissance via une succession de processus de recombinaisons génétiques et de mutations moléculaires. Depuis les travaux de Kohler et Milstein en 1975, et la possibilité de générer à façon des anticorps monoclonaux de spécificité déterminée, l'utilisation des anticorps dans les domaines de la recherche, du diagnostic et de la thérapie n'a cessé de croître. Ainsi, on dénombre à ce jour une vingtaine d'anticorps monoclonaux ayant reçu l'autorisation d'être utilisés en immunothérapie chez l'homme. Toutefois, il faut noter qu'une très grande majorité de ces molécules a été modifiée afin de les rendre compatible avec leur usage clinique : chimérisation, humanisation, production recombinante sous la forme de fragment seuls ou fusionnés à une molécule effectrice. Qui plus est, le développement récent des approches d'évolution moléculaire in vitro, rend maintenant possible la modulation à façon de l'affinité, de la spécificité ou encore de la stabilité des anticorps monoclonaux. Le potentiel de l'évolution moléculaire in vitro des anticorps sera illustré à travers l'exemple de l'amélioration de la spécificité de reconnaissance d'un anticorps murin anti-progestérone.

Abstract

Antibodies play a key role in the immune system, are characterized by a homogeneous overall structure and by their ability to interact with an almost unlimited number of compounds. Encoded by a fixed number of genes, they acquire their specificity and affinity of recognition after a succession of genetic recombination and molecular mutation processes. Since the pioneer works of Kohler and Milstein in 1975 describing the possibility of producing monoclonal antibodies with pre-determined specificity, the use of antibodies in the fields of research, diagnosis and therapy has never stopped increasing. Thus, about twenty monoclonal antibodies have yet been authorized to be used in human immunotherapy. However, a majority of these molecules have been engineered to bring them into line with their clinical use: chimerization, humanization, recombinant expression of single or fused fragments. Furthermore, the recent development of in vitro molecular evolution approaches now make it possible to engineer the affinity, the specificity as well as the stability of monoclonal antibodies. The potential of in vitro molecular evolution of antibodies will be illustrated through the example of the specificity improvement of an antiprogesterone antibody.