Les chimiokines, de nouveaux acteurs dans le système dopaminergique

Chemokines as new actors in the dopaminergic system

¹ AP-HP, Service de Physiologie de l’Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France
² CRICM-UPMC/Inserm UMR S 975/CNRS UMR 7225, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
³ Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS UNSA, UMR, 6097 CNRS, 660 route des Lucioles, Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France
⁴ CDR Saint-Antoine – UMR S 938, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France
⁵ Institut de la Vision INSERM-UPMC-CNRS UMRS 968, 17 Rue Moreau, 75012 Paris, France

Auteur correspondant : Emmanuelle Apartis, emmanuelle.apartis@sat.aphp.fr

Reçu : 2 Septembre 2010

Résumé

Les travaux pionniers réalisés par notre équipe ont permis de démontrer l’expression neuronale et gliale de plusieurs chimiokines et de leurs récepteurs dans les voies dopaminergiques (DA) centrales. Ces travaux posent la question du rôle des chimiokines dans la physiologie du neurone DA et de leur implication dans un processus pathologique susceptible d’affecter les voies DA de type dégénératif, comme dans la maladie de Parkinson pour la voie DA nigro-striée. Nous focaliserons notre attention sur deux chimiokines particulières, le SDF-1 (CXCL12) et le MCP-1 (CCL2) et leurs récepteurs respectifs CXCR4 et CCR2, qui sont exprimés par pratiquement tous les neurones DA des noyaux mésencéphaliques. Nous avons démontré, par plusieurs approches in vivo et in vitro, que le SDF-1 et le MCP-1 peuvent moduler la neurotransmission DA dans la voie nigro-striée, modifiant l’état électrique du neurone et la libération de ce neurotransmetteur via leurs récepteurs spécifiques. Parmi les mécanismes impliqués dans ces effets, nous avons révélé la mise en jeu de canaux calciques de type N à haut seuil pour le SDF-1 et de canaux potassiques pour le MCP-1. Nous discutons ensuite l’implication possible du SDF-1 et de son dérivé clivé, le SDF-1 (5-67) dans la survie des neurones DA.

Abstract

Previous neuroanatomical studies realized in our team allowed us to demonstrate the neuronal and glial expression of various chemokines and their receptors in central dopaminergic (DA) pathways. In the light of these original observations, we questioned the role of chemokines on the physiology of DA neuron and on the neurodegenerative process in the DA nigro-striatal pathway, which characterizes Parkinson’s disease. We focused our attention on two particular chemokines, the Stromal cell-Derived Factor-1 (SDF-1/CXCL12) and the Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1/CCL2) and their cognate receptors CXCR4 and CCR2, as they are expressed constitutively in nearly all DA mesencephalic neurons. We demonstrated, by using in vivo and in vitro approaches, that SDF-1 and MCP-1 can modulate DA neurotransmission in the nigro-striatal pathway, modifying the electrophysiological state of the neuron and DA release, through their cognate receptors. These effects are produced through N-type high voltage-activated calcium currents for SDF-1 and potassium channels for MCP-1. We then discuss the possible implication of SDF-1 and its derivative SDF-1(5-67) in DA neurodegeneration.