Actions classiques de la vitamine D : apport de la génétique humaine et de modèles de souris génétiquement modifiées

Classical actions of vitamin D: insights from human genetics and from mouse models on calcium and phosphate homeostasis

¹ INSERM U1132, Hôpital Lariboisière, 75010 Paris, France
² Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75013 Paris, France
³ Université de Médecine et de Pharmacie “Nicolae Testemitanu”, Chisinau, Moldavie

Auteur correspondant : Frédéric Jehan, frederic.jehan@inserm.fr

Reçu : 29 Avril 2014

Résumé

Au début du 20^e siècle, la découverte de la vitamine D a permis de mieux comprendre son action, et de guérir une maladie prépondérante à cette époque, le rachitisme. Le rôle principal de la vitamine D, à travers sa forme active la 1,25-dihydroxyvitamine D₃, est le maintien de l’homéostasie phosphocalcique afin de permettre les grandes fonctions physiologiques liées au calcium et au phosphore. Les progrès de la recherche de ces 40 dernières années ont permis de découvrir les différentes étapes du métabolisme de la vitamine D et les aspects moléculaires de son action, de son récepteur nucléaire aux gènes cibles de l’hormone. Dans cette revue seront présentées les avancées majeures sur le métabolisme et la physiologie de la vitamine D apportées par les progrès de la génétique humaine et la découverte de mutations responsables de défauts directement liés au métabolisme et à l’action de la vitamine D. Seront également présentés ici les apports de la génétique de la souris (invalidation totale ou partielle de gènes, expressions ciblées) qui ont permis de détailler le rôle de la vitamine D au niveau tissulaire (os, intestin, glandes parathyroïdes...) et/ou cellulaire (ostéoblastes, ostéocytes, entérocytes...).

Abstract

At the beginning of the 20th century, the discovery of vitamin D by Sir EV McCollum allowed a better comprehension of its origin and its role, and made it possible to cure rickets, a largely prevalent disease at that time. The main role of vitamin D₃ is to maintain calcium and phosphate homeostasis through the action of 1,25-dihydroxyvitamin D₃, its active form. This underlies physiological functions related to calcium and phosphate, such as bone mineralization or muscle function. Progress in basic research for the last 40 years led to the discovery of the main hydroxylation steps that produce and catabolize the active form of vitamin D. It also uncovered the molecular aspects of vitamin D action, from its nuclear receptor, VDR, to the various target genes of this hormone. Recent progress in human genetics pointed out mutations in genes involved in vitamin D metabolism and 1,25-dihydroxyvitamin D₃ actions. It also helped to understand the role of the major actors that control vitamin D production and effects, through 1,25-dihydroxyvitamin D₃ actions on phosphate and calcium homeostasis, and on bone biology. Genetical engineering targeting the whole animal or defined tissues or cell types have yielded many mouse models in the past decades. When targeted to tissues important for vitamin D metabolism and activity, these models allowed a more detailed comprehension of vitamin effects on calcium and phosphorus homeostasis.