Inhibiteurs de l’aminopeptidase A comme nouveau traitement potentiel de l’hypertension artérielle

Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension

Laboratoire des Neuropeptides Centraux et Régulations Hydrique et Cardiovasculaire, CIRB, INSERM U1050, Collège de France, 11 place Marcelin Berthelot, 75231 Paris Cedex 05, France

Auteur correspondant : Catherine Llorens-Cortès, c.llorens-cortes@college-de-france.fr

Reçu : 22 Avril 2014

Résumé

L’hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral a été impliquée dans le développement et le maintien de l’hypertension artérielle (HTA) dans plusieurs modèles expérimentaux d’hypertension. Parmi les principaux peptides actifs du SRA cérébral, l’angiotensine II (AngII) et l’angiotensine III (AngIII) ont la même affinité pour les récepteurs de l’AngII de type 1 et de type 2. Ces deux peptides, injectés par voie intracérébroventriculaire, augmentent de façon similaire la sécrétion de l’arginine-vasopressine (AVP) et la pression artérielle (PA). Cependant, l’AngII étant convertie in vivo en AngIII, la nature du peptide effecteur demeurait à définir. Nous avons tout d’abord identifié les enzymes impliquées dans le métabolisme des angiotensines cérébrales et développé des inhibiteurs spécifiques et sélectifs. Dans cette revue, un faisceau de données convergent en faveur d’un rôle prédominant de l’AngIII cérébrale dans le contrôle de la PA, soulignant le fait que l’aminopeptidase A (APA) cérébrale, l’enzyme qui permet la formation de l’AngIII cérébrale, constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’HTA. Ces études ont conduit au développement d’inhibiteurs de l’APA actuellement évalués en clinique.

Abstract

The hyperactivity of the brain renin-angiotensin system (RAS) has been implicated in the development and maintenance of hypertension in several types of experimental and genetic hypertension animal models. Among the main bioactive peptides of the brain RAS, angiotensin (Ang) II and Ang III display the same affinity for type 1 and type 2 Ang II receptors. Both peptides, injected intracerebroventricularly, similarly increase arginine vasopressin release and blood pressure (BP); however, because Ang II is converted in vivo to Ang III, the identity of the true effector is unknown. We first identified the enzymes involved in the metabolism of brain angiotensins and developed specific and selective inhibitors. Here we review new insights into the predominant role of brain Ang III in the control of BP, underlining the fact that brain aminopeptidase A (APA), the enzyme generating brain Ang III, may therefore be an interesting candidate target for the treatment of hypertension. This justifies the development of potent systemically active APA inhibitors, such as RB150, as prototypes of a new class of antihypertensive agents for the treatment of certain forms of hypertension.