Article

Inhibiteurs de l’aminopeptidase A à action centrale, actifs par voie orale, dans l’insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde : du développement jusqu’à l’essai clinique de Phase II

Orally active brain aminopeptidase A inhibitors on heart failure after myocardial infarction: Their development up to phase II clinical trials

¹ Collège de France, INSERM U1050, Paris, France
² Université Paris-Saclay, CEA, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette, France

^* Auteur correspondant : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Reçu : 24 Mars 2025

Résumé

La physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (IC) après infarctus du myocarde (IM) impliquerait, comme dans l’hypertension artérielle (HTA), une hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral et une hyperactivité sympathique. Parmi les principaux peptides effecteurs du SRA cérébral, l’angiotensine II (AngII) et l’angiotensine III (AngIII) activent de façon similaire les récepteurs des angiotensines de type 1 (AT1), augmentant ainsi la pression artérielle (PA) et induisant une dysfonction cardiaque après IM. L’AngII étant convertie in vivo en AngIII, la nature du peptide effecteur restait à préciser. Nous avons identifié les enzymes impliquées dans le métabolisme des angiotensines cérébrales et développé des inhibiteurs spécifiques et sélectifs. Ces études ont révélé le rôle clé de l’AngIII dans le contrôle de la PA et de la fonction cardiaque, mettant en évidence l’aminopeptidase A (APA) cérébrale, l’enzyme responsable de la formation de l’AngIII cérébrale, comme cible thérapeutique potentielle pour traiter l’HTA et l’IC post-IM. Cela a conduit au développement des inhibiteurs de l’APA à action centrale, actifs par voie orale, le firibastat et le QGC606, testés dans différents modèles expérimentaux murins d’HTA et d’IC jusqu’à l’essai clinique de phase 2 chez le patient après IM.

Abstract

The pathophysiology of heart failure after myocardial infarction involves, as arterial hypertension, hyperactivity of the brain renin-angiotensin system and sympathetic overactivation. Among the main effector peptides of the brain renin-angiotensin system, angiotensin II (AngII) and angiotensin III (AngIII) similarly activate type 1 angiotensin receptors, thereby increasing blood pressure and inducing cardiac dysfunction after myocardial infarction. Since AngII is converted in vivo into AngIII, the nature of the effector peptide remained to be clarified. We identified the enzymes involved in the metabolism of brain angiotensins and developed specific and selective inhibitors. These studies revealed the key role of brain AngIII in blood pressure regulation and cardiac function, highlighting brain aminopeptidase A, the enzyme responsible for brain AngIII formation, as a potential therapeutic target for treating arterial hypertension and myocardial infarction-induced heart failure. This led to the development of two, orally active, centrally acting, aminopeptidase A inhibitors, firibastat and QGC606, which were tested in various experimental models of arterial hypertension and heart failure, and demonstrated therapeutic potentialities up to phase 2 clinical trials in patients after myocardial infarction.