Cellules souches pluripotentes humaines et modélisation de maladies hépatiques

Human pluripotent stem cells and liver disorders

¹ INSERM U1193, Hôpital Paul Brousse, 94807 Villejuif, France
² UMR S1193, Université Paris-Sud, Hôpital Paul Brousse, 94800 Villejuif, France
³ Département hospitalo-universitaire Hepatinov, Hôpital Paul Brousse, 94807 Villejuif, France

Auteur correspondant : Noushin Dianat, noushin.dianat@espci.fr; Anne Dubart Kupperschmitt, anne.dubart@inserm.fr

Reçu : 11 Février 2016

Résumé

Le foie est associé à de nombreuses pathologies parmi lesquelles les maladies métaboliques et cholestatiques, les cirrhoses, les hépatites chroniques et aiguës. Toutefois, la connaissance des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de ces maladies reste limitée du fait de la restriction des biopsies hépatiques et de l’absence de modèles cellulaires dérivés des patients qui en résulte. Le foie est aussi l’organe principal pour l’élimination des xénobiotiques et de ce fait les hépatocytes jouent un rôle clef en toxicologie et en pharmacocinétique. Les cellules souches pluripotentes induites générées à partir de patients atteints de maladies métaboliques monogéniques, pour lesquelles le gène correspondant est connu, représentent un modèle in vitro pertinent, d’une part pour l’étude des mécanismes impliqués dans la maladie ciblée, et d’autre part pour le criblage de médicaments pour sa correction. À cet effet, des protocoles efficaces pour générer des cellules hépatiques, les hépatocytes et les cholangiocytes, sont essentiels. Notre étude a porté sur la modélisation de l’hypercholestérolémie familiale, et sur l’établissement d’un protocole de différenciation des cellules souches pluripotentes en cholangiocytes fonctionnels.

Abstract

The liver is associated with many diseases including metabolic and cholestatic diseases, cirrhosis as well as chronic and acute hepatitis. However, knowledge about the mechanisms involved in the pathophysiology of these diseases remains limited due to the restricted access to liver biopsies and the lack of cellular models derived from patients. The liver is the main organ responsible for the elimination of xenobiotics and thus hepatocytes have a key role in toxicology and pharmacokinetics. The induced pluripotent stem cells generated from patients with monogenic metabolic disorders, for which the corresponding gene is identified, are relevant in vitro models for the study of the mechanisms involved in generation of pathologies and also for drug screening. Towards this aim, robust protocols for generating liver cells, such as hepatocytes and cholangiocytes, are essential. Our study focused on familial hypercholesterolemia disease modeling, as well as on establishing a protocol for generation of functional cholangiocytes from pluripotent stem cells.