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Numéro
Biologie Aujourd'hui
Volume 212, Numéro 1-2, 2018
Page(s) 1 - 11
Section Vers une meilleure compréhension des douleurs oculaires chroniques
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2018017
Publié en ligne 26 octobre 2018

© Société de Biologie, 2018

Introduction

« La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelledésagréable, associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel, ou décrite en terme d’un tel dommage. » (International Association for the Study of Pain, IASP, 1979). Cette définition montre bien le caractère subjectif, pluridimensionnel et complexe de la douleur et les répercussions psychologiques et sociales qu’elle peut engendrer. Douleur et nociception sont deux termes distincts souvent considérés à tort comme synonymes. Le terme « nociception » (du latin nocere, nuire et percipere, recueillir, percevoir) représente le processus sensoriel à l’origine du message nerveux qui provoque in fine la douleur. Ce terme, employé par Sherrington au début du XXe siècle, caractérise donc une réponse à un stimulus dont l’intensité entraîne des réactions de défense visant à sauvegarder l’intégrité de l’organisme.

La douleur oculaire est le principal signe cardinal d’alerte en réaction à une inflammation ou à un traumatisme du segment antérieur de l’œil, le segment postérieur de l’œil comprenant la rétine n’étant que peu ou pas innervé. La douleur oculaire chronique est tout à fait remarquable par la variabilité de l’intensité qu’elle peut générer, allant du simple inconfort oculaire à une douleur intense voire insupportable. La douleur chronique consécutive à une pathologie de la surface oculaire affecte la qualité de la vie, près de 60 % des patients se déclarant gênés dans leurs activités quotidiennes (Baudouin et al., 2008). En outre, 80 % de ces patients souffrant de douleur oculaire ne l’estiment pas suffisamment prise en considération, tant par leur entourage que par leurs médecins.

La sécheresse oculaire est une pathologie du segment antérieur de l’œil. Sa prévalence varie de 5 à 35 % chez des sujets âgés de plus de 50 ans. En 2017, la définition du syndrome de l’œil sec a été actualisée, le concept d’anomalies sensorielles ayant été introduit. Par conséquent, la sécheresse oculaire se définit comme « une maladie multifactorielle de la surface oculaire caractérisée par une perte de l’homéostasie du film lacrymal et accompagnée de symptômes oculaires, dans lesquels l’instabilité du film lacrymal et l’hyperosmolarité, l’inflammation et des lésions de la surface oculaire ainsi que les anomalies sensorielles jouent des rôles étiologiques » (Belmonte et al., 2017). Ces douleurs chroniques oculaires consécutives au syndrome de l’œil sec sont malheureusement parmi les plus difficiles à traiter et leurs mécanismes physiopathologiques, de nature neurogène et/ou inflammatoire, demeurent de nos jours peu connus (Rosenthal & Borsook, 2012 ; Belmonte et al., 2015, 2017).

Anatomie et physiologie de l’innervation cornéenne

La sensibilité somatique de la face, incluant les cavités buccales et nasales, ainsi que des méninges est assurée par les trois branches du ganglion trigéminal ou ganglion de Gasser : ophtalmique (V1), maxillaire (V2) et mandibulaire (V3). Le nerf ophtalmique (V1) se divise en trois branches sensitives : les nerfs frontal, lacrymal et naso-ciliaire, ce dernier se ramifiant en nerfs ciliaires courts et longs responsables de l’innervation du segment antérieur de l’œil (May, 1997). La forte densité des terminaisons nociceptives de la cornée est une de ses caractéristiques (Muller et al., 2003), cette densité a été estimée à 7000 nocicepteurs/mm2 pour la cornée humaine, soit 500 fois plus de terminaisons nerveuses que le derme et 30 fois plus que la pulpe dentaire (Belmonte et al., 2004a). En plus de sa fonction sensorielle, l’innervation cornéenne joue également un rôle trophique important pour la cornée.

Distribution des neurones cornéens dans le ganglion trigéminal

Nos récents travaux ont décrit la distribution en 3D des neurones cornéens dans un ganglion trigéminal de souris préalablement rendu transparent grâce à la méthode 3DISCO (Three-dimensional imaging of solvent-cleared organs) (Launay et al., 2015 ; Réaux-Le Goazigo et al., 2017). L’utilisation d’un microscope à feuille de lumière (ultramicroscope) sur ces ganglions transparents a permis d’obtenir des images en 3D de haute résolution (Launay et al., 2015) (Figure 1). La quantification de la population totale des neurones cornéens (identifiés à l’aide d’un traceur rétrograde fluorescent couplé à la sous-unité B de la toxine cholérique) représente 1 à 5 % du nombre total de neurones présents dans le ganglion trigéminal, soit une population de 150–200 cellules chez le rat et la souris, résultats en accord avec d’autres études (Felipe et al., 1999 ; Bron et al., 2014). Chez l’homme, les neurones de la branche ophtalmique sont 10 à 20 fois moins représentés que les neurones des branches mandibulaire et maxillaire.

thumbnail Figure 1

Distribution des neurones cornéens identifiés à l’aide d’un traceur rétrograde fluorescent dans un ganglion trigéminal de souris intact rendu transparent par la méthode 3DISCO. A : Reconstruction en 3D de la localisation des neurones cornéens. B–E : Détection automatique des neurones cornéens à l’aide du logiciel Imaris. F–G : Images haute résolution obtenues en microscope à feuille de lumière des neurones contenant le traceur rétrograde (Launay et al., 2015). Abréviations : Dal : dorsal, Val : ventral V3 : branche mandibulaire, V2/V1 : branche ophtalmique, maxillaire, GT : ganglion trigéminal. Échelle : 600 μm. Copyright Elsevier 4344260783271.

Classification fonctionnelle des fibres cornéennes

Comme le reste de l’organisme, la cornée reçoit une innervation sensitive et autonome. Les fibres nerveuses cornéennes ont été classifiées selon différents critères : morphologiques (diamètre, myélinisées ou non), fonctionnels (seuil d’activation) et selon l’expression de marqueurs biochimiques bien spécifiques.

  • les fibres Aδ, faiblement myélinisées, sont de petit diamètre et représentent environ 20 % de la population totale des fibres afférentes cornéennes (De Felipe & Belmonte, 1999 ; Bron et al., 2014). Ces fibres nociceptives Aδ transmettent plus rapidement la douleur dite aiguë ;

  • les fibres non myélinisées de type C ayant un diamètre compris entre 0,3 et 1,5 µm sont les plus nombreuses (80 % environ). La majorité d’entre elles sont des fibres nociceptives mais environ 10 % constituent les fibres sympathiques ou parasympathiques post-ganglionnaires du système nerveux autonome. Deux sous-populations de fibres C ont été identifiées : les fibres peptidergiques et les fibres non peptidergiques. Chez le rongeur, les fibres peptidergiques contiennent la substance P (10–20 %) ou le CGRP (40–60 %). D’autres médiateurs sont également présents tels la neurokinine A, la sécrétoneurine, la somatostatine, ainsi que la cholécystokinine ou la gastrine. Chez l’Homme, à ce jour, seuls le CGRP et la substance P ont été clairement identifiés dans les fibres cornéennes de type C. Une seconde population de fibres C, les fibres C non peptidergiques, n’exprime pas ces peptides mais présente une forte affinité pour l’isolectine B4 (IB4). Récemment, une étude a montré chez la souris qu’environ 20 % des neurones cornéens sont non peptidergiques (Ivanusic et al., 2013). Cependant, ce distinguo entre populations peptidergique et non peptidergique n’est pas si aisé. En effet, certains neurones sensoriels primaires fixant IB4 sont immunopositifs pour la substance P ou le CGRP (Price & Flores, 2007 ; Ivanusic et al., 2013).

Les fibres cornéennes autonomes d’origine sympathique (provenant du ganglion cervical supérieur) participent aux mécanismes de prolifération cellulaire et de cicatrisation de la cornée. Ces fibres représenteraient chez les rongeurs et le chat environ 10 % des fibres cornéennes. Les fibres parasympathiques, provenant du ganglion ciliaire, contiennent du peptide vasoactif intestinal (VIP), du NPY, de la galanine et de la Met-enképhaline (Jones & Marfurt, 1998 ; Muller et al., 2003). Par des techniques de traçage rétrograde, il a été établi que ces fibres parasympathiques sont présentes dans la cornée de rat et de chat. Toutefois, dans la cornée humaine, leur expression reste incertaine.

Les différents types de récepteurs cornéens

Des enregistrements extracellulaires du nerf ciliaire (nerf responsable de l’innervation de la cornée) ont été réalisés in vivo chez le chat (Gallar et al., 1993, 2007) et ex vivo sur des préparations isolées chez le cobaye (McLaughlin et al., 2010 ; Acosta et al., 2013 ; Kovacs et al., 2016). Chez la souris, plusieurs travaux ont montré des enregistrements extracellulaires unitaires (Gonzalez-Gonzalez et al., 2017). Ainsi, l’ensemble de ces études électrophysiologiques a permis d’identifier trois populations de récepteurs sensitifs sur les terminaisons cornéennes :

  • les récepteurs au froid (cold sensitive receptors) exprimés par les fibres Aδ. Ces récepteurs représentant 10 à 15 % des terminaisons sensitives de la cornée. Les fibres nerveuses sensibles au froid expriment spécifiquement le canal ionique TRPM8 (Transient Receptor Potential Cation Channel, Subfamily M, Member 8), activé par le menthol, et qui participe au réflexe lacrymal (Belmonte & Gallar, 2011). Ces récepteurs au froid sont aussi sensibles à la variation de l’osmolarité du film lacrymal (Hirata & Rosenblatt, 2014 ; Alcalde et al., 2018). En effet, un film lacrymal hyperosmolaire ayant des valeurs proches de celles trouvées chez les patients souffrant de sécheresse oculaire augmente la sensibilité des neurones sensibles au froid. Des enregistrements extracellulaires de l’activité de ces fibres ont montré que le lacosamide (un anti-épileptique) et la lidocaïne (un anesthésique) entraînent une diminution significative de l’activité spontanée augmentée et de la réponse au froid dans un modèle de sécheresse oculaire chez le cobaye (Kovacs et al., 2016). Ainsi, le lacosamide pourrait être utilisé pour réduire l’hyperexcitabilité des récepteurs au froid, causée par une sécheresse oculaire prolongée ;

  • les nocicepteurs polymodaux cornéens, quant à eux, répondent à des stimulations mécaniques, thermiques (température supérieure à 37 °C) ou chimiques (solutions acides, CO2, agents chimiques). Cette catégorie de récepteurs représente environ 70 % de la population totale des fibres cornéennes (Belmonte et al., 2004b). Ces nocicepteurs polymodaux peuvent être sensibilisés lors de stimulations nociceptives répétées ou par des médiateurs inflammatoires. Ils augmentent leur fréquence de décharge proportionnellement à l’intensité de la stimulation. Ces terminaisons nerveuses expriment différents récepteurs-canaux sensibles à la température, de la famille des TRP (Transient Receptor Potential) tels que les TRPV1 et TRPA1, des canaux ioniques de type ASIC (Acid-Sensing Ion Channel activés à des pH compris entre 5,5 et 6,0) (Callejo et al., 2015) et des canaux sodiques voltage dépendants Na(v)1.8 et Na(v)1.9 tétrodotoxine-résistants (Callejo et al., 2015) ;

  • les mécano-nocicepteurs sont des terminaisons ne répondant qu’à de brèves stimulations mécaniques. La force nécessaire pour leur activation est d’environ 0,6 mN soit 0,06 g (bien au-dessous de l’activation des mécano-nocicepteurs de la peau). Ces fibres représentent environ 20 % des fibres cornéennes. Le canal ionique mécanosensible Piezo2, qui est désormais considéré comme un marqueur moléculaire des mécano-nocicepteurs (fibres Aδ), est exprimé dans 30 % des neurones du ganglion trigéminal, qui sont dépourvus de CGRP, TRPV1et TRPM8 (Bron et al., 2014).

Intégration centrale des messages nociceptifs cornéens

Les afférences centrales des neurones cornéens sont localisées dans le complexe sensitif trigéminal (CST) qui constitue le premier relais des informations somesthésiques orofaciales (Dallel et al., 2003) (Figure 2). Le CST est composé de plusieurs noyaux : le noyau principal et le noyau spinal. Le noyau spinal se subdivise en sous-noyau oral (Vo), sous-noyau interpolaire (Vi) et sous-noyau caudal (Vc), dont la structure laminaire prolonge celle de la corne dorsale de la moelle épinière (C1). Plusieurs études ont mis en évidence une forte densité de terminaisons cornéennes dans la zone de transition du sous-noyau interpolaire/sous-noyau caudal (Vi/Vc) du noyau spinal, ces afférences centrales étant beaucoup plus faibles dans la zone de transition du sous-noyau caudal et de la première cervicale (Vc/C1). Le caractère discontinu de ces projections dans le CST confère aux afférences cornéennes une organisation inédite, différente de celle « continue et dense » des branches maxillaire et mandibulaire (Panneton et al., 2010). Une réaction bimodale et dépendante de la nature de la stimulation se produit : une application sur la cornée d’huile de moutarde (ligand des canaux TRPA1) active principalement les neurones du Vc/C1, et de façon moindre ceux de la zone de transition Vi/Vc, a contrario une stimulation thermique (air chaud, 52 °C) conduit au phénomène inverse (Meng & Bereiter, 1996). Au niveau central, le message nociceptif cornéen fait l’objet de modulations facilitatrices ou inhibitrices.

thumbnail Figure 2

1. Les messages nociceptifs prennent naissance au niveau des nocicepteurs périphériques cornéens dont les corps cellulaires sont distribués dans le ganglion trigéminé. Ces neurones projettent dans le complexe sensitif du trijumeau où ils font relais avec les neurones de second ordre. L’information nociceptive est alors transmise vers les centres supérieurs et peut être modulée par des voies descendantes. Adapté de Rosenthal & Borsook (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60). 2. Lors d’une atteinte cornéenne, il se produit une inflammation neurogène : les terminaisons nerveuses libèrent des neuromédiateurs capables d’influer sur le chimiotactisme des cellules leucocytaires et la réponse immunitaire. 3. Cette inflammation locale va augmenter l’excitabilité des terminaisons nerveuses. Adapté de Chiu et al. (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60). Lors d’une stimulation nociceptive, les récepteurs canaux de type TRP (Transient Receptor Potential) vont être activés conduisant à l’ouverture des canaux sodiques voltage-dépendants, générant des potentiels d’action qui se propagent le long de l’axone des neurones cornéens. Adapté de Rosenthal & Borsook (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60).

Études des mécanismes inflammatoires et neuroinflammatoires associés à des douleurs cornéennes : rôle dans la sensibilisation périphérique et centrale

La participation des cellules immunes (macrophages et lymphocytes) et des cellules gliales du système nerveux périphérique (cellules de Schwann et cellules satellites) et du système nerveux central (astrocytes et cellules microgliales) a été largement démontrée dans la chronicisation de la douleur qu’elle soit d’origine spinale ou trigéminale (Scholz & Woolf, 2007 ; Dauvergne et al., 2013 ; Grace et al., 2014 ; Van Steenwinckel et al., 2015).

L’activation de ces différentes populations cellulaires va provoquer une sensibilisation périphérique (abaissement du seuil d’excitation des nocicepteurs les rendant plus sensibles) et dans certains cas peut aboutir à une sensibilisation centrale (réponse adaptative du système nerveux central conduisant à une augmentation de l’excitabilité neuronale et à la levée d’inhibition au sein des circuits nerveux nociceptifs).

À la suite d’une lésion du tissu cornéen, une réaction inflammatoire se développe : cette réaction est initiée par une activation des fibres sensorielles primaires qui vont alors libérer de la substance P, du CGRP et des chimiokines. Ces molécules vont attirer et activer des cellules immunes (neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes T). Cette activation de ces cellules immunes va conduire à une sécrétion de substances algogènes à proximité des terminaisons cornéennes. Ces médiateurs pro-inflammatoires, tels les cytokines, chimiokines (cytokines chimiotactiques), prostaglandines, histamine, sérotonine, bradykinine, et le facteur de croissance nerveuse (NGF) vont augmenter la fréquence d’ouverture des canaux ioniques des terminaisons nociceptives et abaisser le seuil d’excitabilité des nocicepteurs, contribuant ainsi à un phénomène de plasticité dit de sensibilisation périphérique (Figure 2). Une étude a d’ailleurs montré qu’une injection i.p. d’ovalbumine suivie d’une instillation répétée sur l’œil produit une sensibilisation des terminaisons nerveuses cornéennes (Acosta et al., 2013). Cette sensibilisation se caractérise par des modifications d’activité nerveuse accompagnée d’une réponse inflammatoire, médiée par l’activation des récepteurs TRPV1 et dans une moindre mesure par l’activation des canaux TRPA1. Enfin, très récemment une étude a rapporté les effets antinociceptifs et anti-inflammatoires de ligands cannabinoïdes se fixant sur les récepteurs cannabinoïdes 1 (CB1R) et cannabinoïdes 2 (CB2R) dans un modèle expérimental d’hyperalgésie cornéenne. Un traitement topique oculaire par des cannabinoïdes réduit l’hyperalgésie et l’inflammation cornéenne, suggérant que les cannabinoïdes pourraient constituer une nouvelle thérapie clinique contre la douleur et l’inflammation de la cornée (Thapa et al., 2018).

Inflammation et sensibilisation périphérique dans le ganglion trigéminal

Très peu de données sont connues sur les mécanismes neuroinflammatoires mis en jeu dans le ganglion trigéminal lors de lésions cornéennes. Une brûlure chimique, une infection virale ou une stimulation nociceptive de la cornée vont activer les neurones sensoriels primaires (neurones de « premier ordre ») dans le ganglion trigéminal, qui vont alors exprimer des protéines inductibles comme c-Jun, c-fos et dans certains cas la calbindine, qui participe à la modulation de l’information nociceptive (Felipe et al., 1999). Une réponse inflammatoire a également été rapportée dans le ganglion dans ces différents modèles murins (Dosa et al., 2011 ; Launay et al., 2016). Cette inflammation se caractérise in situ par 1) une augmentation de cellules Iba1 positives à proximité des neurones sensoriels primaires ; 2) une augmentation de l’expression des cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL-6), de la substance P et de son récepteur NK1 dans le ganglion (Ferrari et al., 2014; Launay et al., 2016). En outre, une axotomie des nerfs cornéens induit une augmentation de l’expression à la fois d’ATF3 et du CGRP dans le GT ipsilatéral à la lésion 24 heures après l’axotomie. Bien que les niveaux d’ATF3 et du CGRP recouvrent des niveaux d’expression de base une semaine après la lésion dans le GT, en revanche, le CGRP est fortement augmenté dans les terminaisons cornéennes (Hegarty et al., 2018). Ainsi, ces acteurs proinflammatoires pourraient jouer un rôle important non seulement dans la sensibilisation périphérique, mais également dans le transfert de l’information nociceptive du ganglion (système nerveux périphérique) vers le complexe sensitif trigéminal (système nerveux central) (Melik Parsadaniantz et al., 2015 ; Launay et al., 2016).

Neuroinflammation et sensibilisation centrale dans le complexe sensitif trigéminal

Nos récents travaux ont mis en évidence des changements cellulaires et moléculaires dans le complexe sensitif du trijumeau lors d’une douleur oculaire inflammatoire. En effet, il se produit une augmentation significative de l’expression de marqueurs d’activation (FOS) et de souffrance (ATF3) neuronale et de marqueurs pro-inflammatoires (CCL2, IL-6 et TNF-alpha) dans le complexe sensitif du trijumeau (Launay et al., 2016 ; Réaux-Le Goazigo et al., 2017). Nous avons également mis en exergue une activation et une réorganisation spatiale des cellules microgliales à proximité des neurones de second ordre activés (Figure 3). Cette activation microgliale pourrait ainsi expliquer la sensibilisation des « ocular-responsive neurons » qui a été rapportée dans la zone de transition Vi/Vc dans un modèle murin de sécheresse/douleur oculaire (Stapleton et al., 2013 ; Katagiri et al., 2015 ; Rahman et al., 2015). Cette sensibilisation des « ocular-responsive neurons » se caractérise par une activité électrique plus importante après une stimulation chimique de la cornée, une augmentation de la taille des champs récepteurs périorbitaires et enfin par une augmentation du nombre de clignements reflexes palpébraux.

thumbnail Figure 3

Activation neuronale et réorganisation microgliales dans le complexe sensitif trigéminal lors d’une douleur oculaire induite par des instillations répétées de chlorure de benzalkonium. Notons une forte immunoréactivité pour FOS (marqueur d’activation neuronale, vert) et pour Iba1 (marqueur microglial, rouge) au niveau de la jonction (Vc/C1) comparée aux animaux témoins recevant des instillations de PBS. Échelle : 100 μm. Adapté de Launay et al. (2016). (Copyright Elsevier 4344260537671).

Évaluation de la sensibilité cornéenne en recherche fondamentale

La sensibilité chimique cornéenne peut être évaluée par un test comportemental appelé le « wiping test ». Ce test que l’on peut traduire littéralement par test d’essuyage de l’œil consiste à instiller une goutte de solution hypertonique de NaCl (1 à 10 M) et de compter pendant 30 secondes le nombre de fois où l’animal passe sa patte sur l’œil instillé (Farazifard et al., 2005). Le clignement des paupières (blinking behaviour) représente aussi un bon index de sensibilité cornéenne après une instillation de différentes solutions (NaCl hypertonique, molécules d’intérêt…) ou après une stimulation mécanique. Le temps de la fermeture de la fente palpébrale consécutive à une application de capsaïcine (agoniste des canaux TRPV1 présents sur les fibres C) permet de déterminer la sensibilité chimique de la cornée. La sensibilité mécanique, quant à elle, peut être évaluée à l’aide de filaments de von Frey qui sont appliqués au centre de la cornée. Ce test permet ainsi de déterminer le seuil de sensibilité mécanique conduisant à un réflexe palpébral.

Méthodes d’évaluation de la douleur oculaire en clinique

La douleur oculaire représente un des premiers motifs de consultation pour les symptômes liés à la sécheresse oculaire. La prévalence de la sécheresse oculaire varie de 5 à 35 % chez les sujets de plus de 50 ans. Cette pathologie peut aussi se déclarer chez des sujets plus jeunes en cas de maladie auto-immune, d’agressions environnementales ou médicamenteuses répétées, ou après une chirurgie réfractive de la cornée (Baudouin et al., 2010). Les symptômes de la sécheresse oculaire incluent des troubles visuels et des douleurs d’intensité variable qui deviennent souvent chroniques voire permanentes. En outre, les patients souffrant de douleur oculaire se plaignent également d’une sensibilité accrue à la lumière ou photoallodynie (Aggarwal et al., 2015). De plus, il est important de différencier la douleur oculaire physiologique nociceptive de la douleur oculaire neuropathique (Rosenthal & Borsook, 2012, 2016), car la prise en charge et la nature du traitement (local versus systémique) seront différentes dans les deux cas.

L’évaluation de la douleur est indispensable avant toute décision thérapeutique et après la mise en œuvre d’un traitement antalgique pour en évaluer l’efficacité. Plusieurs outils permettant l’évaluation clinique de la sensibilité cornéenne sont à la disposition des ophtalmologistes.

Esthésiométrie : évaluation semi-quantitative de la sensibilité cornéenne

L’esthésiomètre est un outil permettant d’évaluer de façon semi-quantitative le seuil de la sensibilité cornéenne. Cette méthode va déterminer le seuil de réponse (i.e., le clignement des paupières) en réponse à une stimulation mécanique appliquée à la surface de la cornée. En clinique humaine, l’esthésiométrie permet d’établir un diagnostic précoce et un suivi thérapeutique de nombreuses affections de la surface oculaire. L’esthésiomètre Cochet-Bonnet, constitué d’un filament en nylon, a été inspiré d’une invention faite par Boberg-Ans en 1955 et s’est imposé comme l’instrument de mesure de référence. Cet esthésiomètre se compose d’un filament en nylon (diamètre de 0,12 mm) dont la longueur peut varier entre 0 et 6 cm faisant ainsi varier la pression exercée sur la cornée de 0,4 à 15,9 g/mm2.

L’esthésiomètre de Belmonte, esthésiomètre à gaz, est non seulement moins traumatique pour la cornée (aucun contact avec la cornée), mais il permet surtout d’activer les différentes populations de fibres sensorielles cornéennes. Le praticien peut ainsi, à sa guise, faire varier le flux de gaz, sa température et sa concentration en dioxyde de carbone permettant respectivement d’évaluer la sensibilité cornéenne aux stimulations d’ordres mécanique, thermique et chimique.

Questionnaires utilisés en clinique pour évaluer l’intensité de la douleur oculaire

Plusieurs questionnaires peuvent être utilisés par l’ophtalmologiste ou l’orthoptiste. La mesure de l’intensité de la douleur peut être évaluée par une échelle visuelle analogique (échelle d’auto-évaluation mesurant 10 cm sur laquelle est indiqué « absence de douleur » à l’une des extrémités et à l’autre « douleur maximale inimaginable », le patient doit positionner le curseur à l’endroit qui situe le mieux sa douleur, une échelle numérique (le patient attribue une note de 0 à 10 pour exprimer l’intensité de la douleur, 0 étant l’absence de douleur et 10 la douleur insupportable) ou une échelle verbale simple (permet d’apprécier la douleur ressentie du patient en utilisant une liste d’adjectifs qualifiant sa douleur). En 2016, un nouveau questionnaire intitulé « OPAS » pour Ocular Pain Assessment Survey a été développé (Qazi et al., 2016). L’OPAS représente un outil psychométrique et diagnostique fiable, sensible par la quantification multidimensionnelle de l’intensité de la douleur oculaire ainsi que la qualité de vie des patients. Ce questionnaire représentera probablement un outil de choix pour les futurs essais cliniques visant au développement de nouveaux médicaments pour le traitement de la douleur oculaire.

Étude de l’innervation et de l’inflammation cornéenne chez l’homme

Depuis les années 1990, l’analyse morphologique de la surface oculaire est désormais possible grâce à la microscopie confocale in vivo qui permet d’évaluer les changements morphologiques de l’épithélium cornéen, du plexus nerveux sous-épithélial, des cellules inflammatoires, des kératocytes et de l’endothélium. Son usage clinique dans le suivi des pathologies de la surface oculaire en fait un outil d’investigation non invasif et très performant. Grâce à la microscopie confocale in vivo, il a été possible de corréler des altérations de l’innervation cornéenne avec différentes pathologies de la surface oculaire comme des atteintes neuropathologiques de l’œil après chirurgie réfractive, des neuropathies diabétiques, et chez des patients souffrant de douleur oculaire neuropathique (Labbe et al., 2013 ; Hamrah et al., 2017). Notre dernière étude a également permis de mettre en évidence une diminution de l’innervation cornéenne chez les patients souffrant de sécheresse oculaire avec symptômes douloureux, comparés à des sujets sains (Nicolle et al., 2018). Enfin, l’analyse des images obtenues par cette méthode a révélé un nombre plus important de cellules inflammatoires cornéennes chez des patients atteints de sécheresse oculaire avec symptômes douloureux (Goyal & Hamrah, 2016 ; Nicolle et al., 2018) (Figure 4). Encore une fois, ces données confortent un rôle primordial de l’inflammation cornéenne dans les mécanismes douloureux.

thumbnail Figure 4

Modifications cellulaires et moléculaires cornéennes et conjonctivales chez des patients souffrant de sécheresse oculaire avec symptômes douloureux. Les images obtenues en microscopie confocale in vivo montrent une augmentation de cellules inflammatoires (flèche rouge) et une diminution de l’innervation cornéenne (flèche jaune). Une analyse en qPCR faite sur des empreintes conjonctivales révèle une augmentation des facteurs proinflammatoires et une diminution des niveaux d’ARNm du précurseur des enképhalines. Taille des images 400 × 400 μm (Nicolle et al., 2018).

Empreintes conjonctivales, véritables outils diagnostiques

Les empreintes conjonctivales représentent une méthode non invasive permettant de prélever les cellules conjonctivales superficielles de patients atteints de maladies de la surface oculaire (Brignole-Baudouin et al., 2004 ; Labbe et al., 2010) (Figure 4). Ces empreintes conjonctivales, véritables biopsies a minima, sont très utiles pour étudier les contenus moléculaires, cellulaires et membranaires et permettent d’identifier les différentes populations cellulaires (épithéliales, cellules immunes) présentes dans la conjonctive des patients.

Très récemment, nous avons montré chez des patients souffrant de sécheresse oculaire avec symptômes douloureux une augmentation de l’expression d’HLA-DR, IL6 et des couples chimiokinergiques CCL2/CCR2 et CXCL12/CXCR4 (Nicolle et al., 2018). Dans cette étude, nous avons également rapporté que le précurseur des enképhalines (pro-enképhaline) était en revanche significativement diminué chez les patients douloureux, suggérant une régulation inverse entre les facteurs proinflammatoires et un opioïde endogène, l’enképhaline (Figure 4). Des études complémentaires sont néanmoins nécessaires pour déterminer la concentration peptidique ou protéique de ces différents marqueurs afin de mieux comprendre leur régulation dans cette pathologie de la surface oculaire. Cette analyse en biologie cellulaire et moléculaire de ces prélèvements sur des cohortes de patients souffrant de douleur oculaire sera très utile pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la douleur oculaire chronique.

Prise en charge thérapeutique de la douleur oculaire chronique

L’éventail thérapeutique permettant de lutter contre la douleur oculaire reste actuellement très limité, allant de la simple instillation de larmes artificielles, d’agents anti-inflammatoires ou immunomodulateurs locaux, la prise par voie générale de médicaments à visée antalgique. Des études cliniques réalisées chez des patients souffrant de différentes formes de douleurs oculaires chroniques ont rapporté une efficacité limitée de ces thérapies « antidouleurs ». Par exemple, l’utilisation prolongée de collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens, classiquement utilisés pour contrecarrer la douleur oculaire de type inflammatoire, présentent un risque d’exacerbation de kératites superficielles, connues pour être elles-mêmes à l’origine de douleurs oculaires (Gabison et al., 2003). En outre, ces thérapies visant à réduire l’inflammation oculaire sont souvent peu efficaces pour réduire les sensations d’irritation et de douleur liées à une sécheresse oculaire (Asbell & Spiegel, 2010). Enfin, l’instillation en topique d’agents anesthésiques de type proparacaïne ou oxybuprocaïne, tous deux induisant une anesthésie cornéenne rapide et efficace, est strictement contre-indiquée en utilisation prolongée car délétère pour la cornée. En effet, ces anesthésiques conduisent rapidement à des altérations de l’épithélium cornéen, des retards de cicatrisation et peuvent dans certains cas extrêmes conduire à une destruction irréversible de la cornée. Parmi les autres thérapies pouvant être proposées aux patients souffrant de douleur oculaire chronique, des agents immunomodulateurs tels la cyclosporine ou le lifitegrast, un inhibiteur du récepteur Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 (LFA-1), sont devenus en quelques années des traitements de référence pour réduire l’inflammation chronique liée à la kératoconjonctivite sèche et ainsi soulager les patients. Dans le cas d’uvéites antérieures liées à une forte inflammation oculaire, des agents cycloplégiques peuvent être classiquement prescrits en association avec des corticoïdes pour diminuer la douleur liée à l’inflammation.

Conclusion

La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’initiation et la chronicisation de la douleur oculaire (Figure 5) est un préalable à l’amélioration des thérapeutiques actuelles. Rappelons que nos connaissances sur les mécanismes mis en jeu dans cette pathologie ont progressé ces dernières années. Cependant, ces efforts doivent être poursuivis pour l’identification et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques qui font actuellement cruellement défaut.

thumbnail Figure 5

Transition d’une douleur oculaire aiguë en douleur oculaire chronique. Mise en jeu des mécanismes de sensibilisation périphérique et centrale.

Remerciements

Nous remercions nos sources de financement : LABEX ANR-10-LABX-65, la Fondation de France (bourse post-doctorale) et l’Association Française d’Epargne et de Retraite (AFER).

Certaines parties de cette revue sont tirées de la publication princeps publiée dans Médecine/Sciences (Réaux-Le Goazigo et al., 2017).

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Citation de l’article : Melik Parsadaniantz, S., Rostène, W., Baudouin, C., et Réaux-Le Goazigo, A. (2018). Vers une meilleure compréhension des douleurs oculaires chroniques. Biologie Aujourd'hui, 212, 1-11

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Distribution des neurones cornéens identifiés à l’aide d’un traceur rétrograde fluorescent dans un ganglion trigéminal de souris intact rendu transparent par la méthode 3DISCO. A : Reconstruction en 3D de la localisation des neurones cornéens. B–E : Détection automatique des neurones cornéens à l’aide du logiciel Imaris. F–G : Images haute résolution obtenues en microscope à feuille de lumière des neurones contenant le traceur rétrograde (Launay et al., 2015). Abréviations : Dal : dorsal, Val : ventral V3 : branche mandibulaire, V2/V1 : branche ophtalmique, maxillaire, GT : ganglion trigéminal. Échelle : 600 μm. Copyright Elsevier 4344260783271.
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thumbnail Figure 2

1. Les messages nociceptifs prennent naissance au niveau des nocicepteurs périphériques cornéens dont les corps cellulaires sont distribués dans le ganglion trigéminé. Ces neurones projettent dans le complexe sensitif du trijumeau où ils font relais avec les neurones de second ordre. L’information nociceptive est alors transmise vers les centres supérieurs et peut être modulée par des voies descendantes. Adapté de Rosenthal & Borsook (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60). 2. Lors d’une atteinte cornéenne, il se produit une inflammation neurogène : les terminaisons nerveuses libèrent des neuromédiateurs capables d’influer sur le chimiotactisme des cellules leucocytaires et la réponse immunitaire. 3. Cette inflammation locale va augmenter l’excitabilité des terminaisons nerveuses. Adapté de Chiu et al. (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60). Lors d’une stimulation nociceptive, les récepteurs canaux de type TRP (Transient Receptor Potential) vont être activés conduisant à l’ouverture des canaux sodiques voltage-dépendants, générant des potentiels d’action qui se propagent le long de l’axone des neurones cornéens. Adapté de Rosenthal & Borsook (2012). (Copyright Surface Oculaire, Rapport SFO 2015, Partie 1, Chapitre 6, page 60).
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thumbnail Figure 3

Activation neuronale et réorganisation microgliales dans le complexe sensitif trigéminal lors d’une douleur oculaire induite par des instillations répétées de chlorure de benzalkonium. Notons une forte immunoréactivité pour FOS (marqueur d’activation neuronale, vert) et pour Iba1 (marqueur microglial, rouge) au niveau de la jonction (Vc/C1) comparée aux animaux témoins recevant des instillations de PBS. Échelle : 100 μm. Adapté de Launay et al. (2016). (Copyright Elsevier 4344260537671).
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thumbnail Figure 4

Modifications cellulaires et moléculaires cornéennes et conjonctivales chez des patients souffrant de sécheresse oculaire avec symptômes douloureux. Les images obtenues en microscopie confocale in vivo montrent une augmentation de cellules inflammatoires (flèche rouge) et une diminution de l’innervation cornéenne (flèche jaune). Une analyse en qPCR faite sur des empreintes conjonctivales révèle une augmentation des facteurs proinflammatoires et une diminution des niveaux d’ARNm du précurseur des enképhalines. Taille des images 400 × 400 μm (Nicolle et al., 2018).
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thumbnail Figure 5

Transition d’une douleur oculaire aiguë en douleur oculaire chronique. Mise en jeu des mécanismes de sensibilisation périphérique et centrale.
Dans le texte

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