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Accueil Tous les numéros Volume 213 / Numéro 3-4 (2019) Biologie Aujourd’hui, 213 3-4 (2019) 131-140 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 213, Numéro 3-4, 2019
Page(s) 131 - 140
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2019023
Publié en ligne 12 décembre 2019

© Société de Biologie, 2019

Introduction

Les composés stéroïdes sont dérivés du cholestérol. À l’origine, ils ont été définis en tant qu’hormones, synthétisées et libérées par des organes endocrines spécifiques, à savoir les glandes surrénales, les gonades et le placenta. Puis, au début des années 1980, ces molécules ont également été identifiées au niveau cérébral par le Pr Etienne-Émile Baulieu, qui les a nommées « neurostéroïdes » (Baulieu, 1997, 1998). Les neurostéroïdes sont en fait les mêmes molécules que les hormones stéroïdes présentes dans les organes périphériques (mêmes structures, mêmes voies de biosynthèse), avec cette différence qu’ils sont spécifiquement synthétisés par le parenchyme cérébral et possèdent des propriétés neuroactives. Leur production et leur accumulation dans le système nerveux central (SNC) sont indépendantes de la stéroïdogenèse qui s’effectue à la périphérie. Les neurostéroïdes sont constitués soit par les hormones stéroïdes elles-mêmes, soit par leurs précurseurs métaboliques, comme la prégnénolone (PREG) ou la dihydroépiandrostérone (DHEA), soit enfin par leurs produits de dégradation (métabolites), tels que l’alloprégnanolone (ALLOP), un métabolite de la progestérone (Figure 1).

Les actions des hormones (neuro)stéroïdes peuvent être classiquement attribuées à l’activation de leurs récepteurs nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription dans les neurones, en modulant l’expression d’une grande diversité de gènes. Dans ce cas, on parle d’activation de voies génomiques. Ces actions sont lentes (minutes, heures) en raison de la mise en route des processus de transcription et de synthèse protéique.

Pour ce qui concerne les précurseurs et métabolites des hormones stéroïdes, on a longtemps pensé que ces molécules n’avaient aucune activité biologique, jusqu’à la découverte de leurs propriétés neuroactives. Toutefois, aucune activité biologique à la périphérie ne leur a encore été attribuée à ce jour. Leurs effets spécifiques sur le SNC impliquent l’activation de voies non génomiques à l’origine de modifications rapides de l’activité neuronale (Weng & Chung, 2016). Ces voies sont représentées par les récepteurs ionotropiques des neurotransmetteurs, les récepteurs sigma-1 (σ-1) et les protéines associées aux microtubules. Elles sont principalement déclenchées par les neurostéroïdes précurseurs et métabolites d’hormones, mais elles peuvent l’être également par certaines hormones (neuro)stéroïdes elles-mêmes. Ces voies constituent autant de possibilités d’actions pour les neurostéroïdes, sur de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique potentiel dans le champ de diverses pathologies psychiatriques.

thumbnail Figure 1 Voies métaboliques de la stéroïdogénèse montrant les neurostéroïdes actifs dans le système nerveux central, représentés soit par les hormones stéroïdes elles-mêmes (cadres rouges), soit par leurs précurseurs (cadres bleus), ou leurs métabolites (cadres verts).

DHDOC : Dihydrodéoxycorticostérone ; DHEA : Déhydroépiandrostérone ; DHEA-S : Sulfate de déhydroépiandrostérone ; DHT : Dihydrotestostérone; DHP : Dihydroprogestérone ; DOC : Déoxycorticostérone ; PREG : Prégnénolone ; PREG-S : Sulfate de prégnénolone ; THDOC : Tétrahydrodéoxycorticostérone.

Les voies non génomiques activées par les neurostéroïdes

Activation des récepteurs ionotropiques

Les récepteurs ionotropiques des neurotransmetteurs sont des récepteurs-canaux situés à la membrane plasmique des neurones. Lorsqu’ils sont activés par leurs ligands, ils sont capables de générer un courant ionique entre les compartiments extracellulaire et intracellulaire, ce qui modifie l’excitabilité du neurone et in fine la neurotransmission synaptique.

Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses données indiquent que les neurostéroïdes ont la capacité de moduler l’activité des récepteurs ionotropiques des neurotransmetteurs cérébraux. On peut ainsi classer ces neurostéroïdes en deux catégories : les neurostéroïdes inhibiteurs, qui potentialisent la neurotransmission de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), et les neurostéroïdes excitateurs, qui potentialisent la neurotransmission de l’acide glutamique (glutamate) (Schverer et al., 2018) (Figure 2).

Dès le début des années 1940, ont été rapportées les propriétés anesthésiques de certains stéroïdes administrés chez le rat, en particulier la progestérone et l’un de ses métabolites, la déoxycorticostérone (DOC), laissant penser à une action inhibitrice de ces molécules sur l’activité cérébrale. Par la suite, des dérivés synthétiques des métabolites de la progestérone ont été développés en tant qu’anesthésiques : c’est le cas de l’alphaxalone (3α-hydroxy-5α-prégnane-l-l, 20-dione) (Harrison & Simmonds, 1984), un dérivé de l’ALLOP (3α-hydroxy-5α-prégnane-20-one), qui est actuellement sur le marché pour un usage vétérinaire. De fait, les neurostéroïdes inhibiteurs sont principalement représentés par les métabolites de la progestérone comme l’ALLOP et la prégnanolone (3α-hydroxy-5β-prégnane-20-one), et les métabolites de la DOC, notamment la tétrahydro-DOC (THDOC : 3α, 21-dihydroxy-5α-prégnane-20-one) (Figure 1). Ces métabolites exercent une action de type modulation allostérique positive sur les récepteurs ionotropiques GABA-A, ce qui conduit à une augmentation des courants GABAergiques générés lorsque le GABA se fixe sur son récepteur. Une stimulation directe (de type agoniste) des récepteurs GABA-A a également été montrée pour l’ALLOP et la THDOC. Les deux sites de fixation de ces neurostéroïdes sur le récepteur-canal GABA-A ont été localisés et correspondent à leurs deux types d’actions, i.e. modulatrice versus activatrice. Le site de modulation de l’activité GABAergique est situé à l’intérieur de la sous-unité α du récepteur GABA-A, tandis que le site d’activation est situé entre les sous-unités α et β (Hosie et al., 2006).

Parmi les neurostéroïdes excitateurs, les dérivés sulfatés de la PREG et de la DHEA, respectivement le sulfate de prégnénolone (S-PREG) et le sulfate de DHEA (S-DHEA), sont les plus étudiés. Ils exercent une modulation allostérique négative sur les récepteurs ionotropiques GABA-A (Schverer et al., 2018). La DHEA native a également montré une capacité inhibitrice sur l’activité des récepteurs GABA-A, lui conférant ainsi un rôle de neurostéroïde excitateur (Schverer et al., 2018). En présence de GABA, ces neurostéroïdes vont donc réduire les courants GABAergiques et augmenter l’excitabilité des neurones. Toutefois, leur(s) site(s) d’interaction avec le récepteur GABA-A reste(nt), pour l’heure, inconnu(s).

À de fortes concentrations (> micromolaire), le S-PREG est également capable de moduler directement l’activité des récepteurs ionotropiques du glutamate de type NMDA, soit positivement soit négativement selon les types de sous-unités protéiques qui composent le récepteur-canal NMDA. Par ailleurs, le S-PREG exercerait une modulation négative sur les récepteurs ionotropiques du glutamate de type AMPA (Schverer et al., 2018). Ainsi, l’activation directe des récepteurs ionotropiques du glutamate par le S-PREG pourrait conduire à des effets contrastés.

thumbnail Figure 2 Multiplicité des actions pharmacologiques des neurostéroïdes dans le cerveau.

Outre les voies génomiques activées par les neurostéroïdes de type hormone, des voies non génomiques spécifiques du système nerveux central peuvent également être activées par les neurostéroïdes. Selon la nature de ces voies, on peut distinguer (i) les neurostéroïdes inhibiteurs qui stimulent les récepteurs ionotropiques du GABA (GABA-A), (ii) les neurostéroïdes excitateurs, qui activent – directement ou indirectement – les récepteurs ionotropiques du glutamate de type NMDA, et inhibent les récepteurs GABA-A, et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires qui vont se lier aux protéines microtubulaires, en particulier MAP2, pour renforcer la plasticité structurale.

GABA-A : Récepteur ionotropique du GABA de type A ; PR : Récepteur nucléaire de la progestérone ; ER : Récepteur nucléaire des œstrogènes ; AR : Récepteur nucléaire des androgènes ; NMDA : N-Méthyl-D-aspartate, désigne un type de récepteur ionotropique du glutamate.

Activation des récepteurs Sigma-1

Le récepteur σ-1 est un récepteur intracellulaire, localisé au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique (Alonso et al., 2000). Son activation par un ligand agoniste entraîne une augmentation du courant calcique du récepteur-canal NMDA, et favorise l’adressage de ce dernier à la membrane plasmique. Au total, un agoniste des récepteurs σ-1 augmente la réponse excitatrice des neurones au glutamate (Morales-Lazaro et al., 2019).

Les neurostéroïdes sulfatés, le S-PREG et S-DHEA, sont les deux principaux neurostéroïdes montrant une activité de type agoniste des récepteurs σ-1 (Monnet & Maurice, 2006). Mais, il a été montré, de façon indirecte, que la DHEA était également capable de stimuler les récepteurs σ-1 (Debonnel et al., 1996). Ainsi, la liaison de ces neurostéroïdes excitateurs sur les récepteurs σ-1 vient renforcer leur effet stimulant sur l’activité neuronale.

Liaison aux protéines associées aux microtubules

Les microtubules sont l’un des éléments constitutifs du cytosquelette. Ils participent à la neuroplasticité structurale en régulant la forme des neurones, leur apportant une polarité cellulaire essentielle aux fonctions spécifiquement neuronales (Hoogenraad & Bradke, 2009). De plus, ils exercent d’autres fonctions importantes dans la cellule : ils constituent des axes de transport intracellulaires sous l’action des moteurs moléculaires que sont la dynéine et la kinésine (Dent & Baas, 2014) et ils permettent la formation du fuseau mitotique lors de la mitose (Walczak & Heald, 2008). Les microtubules sont constitués par des dimères de tubulines α et β. Ces dimères s’assemblent linéairement pour former des protofilaments, et les protofilaments s’assemblent à leur tour pour former le microtubule (Conde & Caceres, 2009). La formation des microtubules est hautement régulée par des protéines associées aux microtubules, les MAP. La présence de MAP fixées sur les microtubules influe sur leur vitesse de nucléation et leur stabilité.

Au début des années 2000, Murakami et al. (2000) ont découvert, à partir d’une préparation de cytosol de cerveau fœtal, que la PREG se liait à la MAP de type 2 (MAP2). MAP2 pouvait ainsi représenter un récepteur de ce neurostéroïde dont aucune cible n’avait été identifiée jusqu’alors. L’interaction entre la PREG et MAP2 a été confirmée par la suite avec l’utilisation d’une protéine recombinante MAP2C (isoforme courte de MAP2), sur laquelle le site de liaison du neurostéroïde a été localisé au niveau de son domaine N-terminal (Mizota & Ueda, 2008 ; Matsunaga et al., 2010). De même, la DHEA (Laurine et al., 2003) et la progestérone (Mizota & Ueda, 2008) ont montré une capacité de liaison à la protéine MAP2C recombinante également à ce niveau. Ces observations indiquent que MAP2 peut être la cible de plusieurs neurostéroïdes. Plus récemment, une autre protéine microtubulaire a été identifiée comme partenaire de la PREG. Il s’agit de la protéine de lien cytoplasmique-170 appelée CLIP-170. Cette protéine vient se fixer sur la tubuline, au niveau de l’extrémité dynamique (positive) du microtubule, où s’effectue l’ajout des dimères de tubuline liés au GTP. La liaison de CLIP-170 au microtubule favorise l’assemblage de la tubuline et, en conséquence, la croissance du microtubule. En se liant à CLIP-170, la PREG induit une modification de sa conformation, ce qui facilite l’interaction entre CLIP-170 et la tubuline, et favorise la croissance des microtubules (Weng et al., 2013).

Ainsi, une troisième catégorie de neurostéroïdes a pu être caractérisée : les neurostéroïdes microtubulaires, qui modulent le cytosquelette (Figure 2). Leur mécanisme d’action cellulaire reste cependant encore imprécis en raison du peu d’études sur le sujet. L’hypothèse proposée est que la fixation des neurostéroïdes sur les microtubules permettrait de stabiliser leur organisation en faisceau (bundling) et de favoriser leur croissance. Ces actions sont probablement à l’origine de l’effet stimulant exercé par la PREG sur la pousse neuritique (Fontaine-Lenoir et al., 2006 ; Matsunaga et al., 2010) et contribuent ainsi aux mécanismes sous-tendant la plasticité structurale dans le cerveau.

Potentialités thérapeutiques des neurostéroïdes naturels en psychiatrie

Très rapidement après leur découverte, les propriétés psychoactives de certains précurseurs d’hormones stéroïdes ont été décrites, bien avant qu’on ait caractérisé ces précurseurs comme neurostéroïdes. C’est le cas, en particulier, de la PREG, découverte dans les années 1930, qui avait montré sa capacité à réduire la fatigue des pilotes lors d’expériences menées sur simulateur de vol (Henderson et al., 1950). De même, dans les années 1950, des études cliniques ont rapporté des effets antidépresseurs et antipsychotiques pour la DHEA (Sands & Chamberlain, 1952). À cette même époque, a commencé l’utilisation de certains stéroïdes pour leurs propriétés sédatives et analgésiques dans les cocktails anesthésiques (Harbord & Wild, 1956). Mais c’est avec la découverte des différents types de neurostéroïdes (Corpechot et al., 1981, 1983) et de leurs propriétés pharmacologiques sur le SNC, que les potentialités thérapeutiques de ces molécules pour les maladies psychiatriques sont véritablement apparues. Ils furent testés d’abord sur des modèles animaux de maladies psychiatriques, puis, pour certaines d’entre elles, sur des patients, et ils continuent à l’être.

Études précliniques

Le principal neurostéroïde inhibiteur qui a été testé dans des modèles de pathologies psychiatriques est l’ALLOP. Son tropisme GABAergique laissait penser qu’elle pouvait posséder des propriétés anxiolytiques (Wieland et al., 1991). De fait, chez le rat, l’ALLOP produit un effet de type anxiolytique lorsqu’elle est infusée dans l’amygdale ou le cortex préfrontal (Akwa et al., 1999 ; Engin & Treit, 2007) et un effet de type antidépresseur lorsqu’elle est infusée dans l’hippocampe (Shirayama et al., 2011). Comme ces effets peuvent être bloqués par un ligand antagoniste des récepteurs GABA-A, il est probable qu’ils résultent d’une augmentation du tonus GABAergique.

Concernant les neurostéroïdes excitateurs, le plus étudié est le S-PREG, qui a montré des effets pro-mnésiques et/ou anti-amnésiques dans différents modèles animaux (Abdel-Hafiz et al., 2016). Ainsi, une administration intraventriculaire de faibles doses de S-PREG stimule la mémoire spatiale chez la souris (Flood et al., 1992) et s’oppose aux effets délétères de la scopolamine sur l’apprentissage (Meziane et al., 1996). Le S-PREG améliore également la mémoire spatiale chez le rat âgé (∼ 2 ans) ayant un déficit cognitif (Vallée et al., 1997). Plus récemment, l’amélioration de la mémoire par une administration intra-hippocampique de S-PREG a pu être attribuée à la stimulation de récepteurs NMDA et à une augmentation des taux cérébraux du facteur neurotrophique BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) (Dastgheib et al., 2015). Cependant, d’autres études ont montré, au contraire, un effet amnésique de S-PREG lorsqu’il est administré à de plus fortes doses (Nanfaro et al., 2010). Ces données contradictoires pourraient s’expliquer par des actions pharmacologiques opposées sur les récepteurs du glutamate (activation des récepteurs NMDA versus inhibition des récepteurs AMPA) à de fortes concentrations de S-PREG. Par ailleurs, l’administration de S-PREG peut provoquer des effets pro-convulsivants (Reddy & Kulkarni, 1998), ce qui constitue un obstacle majeur pour son développement thérapeutique (voir section suivante). De son côté, le S-DHEA a également montré une capacité à promouvoir le potentiel de mémorisation et à réduire les altérations de mémoire induites par les antagonistes du récepteur NMDA (Maurice et al., 1997) ou par la β-amyloïde (Maurice et al., 1998) chez les rongeurs. Ces actions du S-DHEA seraient liées à son effet neuroexcitateur, via la stimulation des récepteurs σ-1 et l’inhibition des récepteurs GABA-A (Schverer et al., 2018).

Les formes non sulfatées, PREG et DHEA, souvent testées en parallèle à leurs formes sulfatées, ont finalement fait l’objet de peu d’études précliniques préalables aux essais cliniques utilisant ces molécules (voir section suivante). Ainsi, la DHEA, testée parallèlement au S-DHEA chez des souris rendues amnésiques par l’administration de β-amyloïde, a produit des effets anti-amnésiques (Maurice et al., 1998). Dans ce même modèle, la PREG testée en parallèle au S-PREG a montré elle aussi des effets positifs sur les capacités mnésiques. La PREG et la DHEA ont donc des propriétés pro-cognitives et pro-mnésiques avérées chez l’animal de laboratoire. Par ailleurs, la PREG a été testée chez la souris dépourvue du transporteur de la dopamine, un modèle animal de schizophrénie. Administrée chroniquement, elle a permis de réduire les symptômes négatifs de type schizophrénique induits par la mutation (Wong et al., 2012). Enfin, la PREG a montré une efficacité plus spécifique consistant à bloquer les effets néfastes du cannabis (Vallée et al., 2014). En particulier, la PREG aurait une potentialité thérapeutique pour réduire les états de type psychotique induits par le Δ9-tétra-hydro-cannabinol (Busquets-Garcia et al., 2017). Ces effets « anti-cannabis » seraient liés à une action inhibitrice de la PREG sur l’activité des récepteurs CB1 des endocannabinoïdes.

Études cliniques

De nombreuses observations cliniques ont mis en évidence une réduction des taux circulants des neurostéroïdes avec l’âge (Orentreich et al., 1984 ; Barrett-Connor et al., 1999 ; Hill et al., 1999 ; Lennartsson et al., 2015). Par ailleurs, des niveaux élevés de neurostéroïdes endogènes, comme la DHEA et le S-DHEA, sont parfois associés à de meilleures performances cognitives (Davis et al., 2008). Plus précisément, des baisses des taux sanguins et/ou cérébraux (i.e. dans le liquide céphalo-rachidien, LCR) de neurostéroïdes ont été observées chez des patients ayant des troubles de l’humeur et chez des patients schizophrènes. Ainsi, le principal neurostéroïde inhibiteur, l’ALLOP, présente des concentrations drastiquement abaissées dans le LCR de patients dépressifs (Uzunova et al., 1998) ou souffrant du syndrome de stress post-traumatique (Rasmusson et al., 2006). De même, des taux circulants anormalement bas de DHEA ont été rapportés chez des patients dépressifs ou schizophrènes (Ritsner, 2010). Enfin, une baisse conséquente (∼ −50 %) des concentrations plasmatiques et cérébrales (LCR) de PREG a également été mise en évidence en association avec la dépression, aussi bien unipolaire que bipolaire (George et al., 1994 ; Romeo et al., 1998). Chez des patients schizophrènes, Ritsner et al. (2007) ont aussi rapporté une diminution des taux sanguins de PREG, mais moins marquée que chez les déprimés sévères.

En regard des déficits en neurostéroïdes observés chez les patients atteints de pathologies psychiatriques, de nombreuses études cliniques ont été réalisées avec pour objectif de compenser le déficit de neurostéroïde naturel par un apport exogène. Récemment, l’ALLOP, autrement appelée brexanolone, a montré une efficacité concluante pour réduire la dépression sévère du post-partum (Kanes et al., 2017 ; Meltzer-Brody et al., 2018). Le brexanolone est actuellement commercialisé aux États-Unis pour cette indication sous le nom de Zulresso®. Des molécules synthétiques analogues de l’ALLOP sont actuellement en cours de développement pour le traitement de différents troubles de l’humeur (voir section suivante).

Les neurostéroïdes excitateurs n’ont, pour l’heure, encore jamais fait l’objet d’études cliniques dans le cadre de pathologies psychiatriques (selon les données disponibles dans la littérature). Ce manque de données cliniques est probablement lié à plusieurs raisons, à savoir (i) les effets contrastés de ces neurostéroïdes sulfatés dans les modèles animaux, (ii) la multiplicité de leurs cibles avec des effets opposés, (iii) leur difficile passage de la BHE, (iii) leur instabilité dans l’organisme et (iv) leurs potentiels effets indésirables, en particulier leur propension à déclencher des crises convulsives.

En revanche, les formes non sulfatées, PREG et DHEA, ont été testées dans de nombreux essais cliniques (surtout la DHEA ; Peixoto et al., 2014), qui ont permis de mettre en lumière des efficacités thérapeutiques intéressantes pour ces deux neurostéroïdes dans certaines pathologies psychiatriques. Au cours des années 1990, plusieurs essais cliniques ont montré que la DHEA permettait de réduire les symptômes dépressifs chez des patients souffrant de dépression majeure, en particulier des patients âgés (Wolkowitz et al., 1997, 1999). La DHEA a également été administrée chez des patients atteints de schizophrénie dans de nombreuses études, qui ont conclu à des efficacités contrastées pour réduire les symptômes négatifs (Ritsner, 2010 ; Cai et al., 2018). La PREG a fait, elle aussi, l’objet de plusieurs études cliniques chez des patients schizophrènes (Ritsner, 2010). En particulier, une récente étude menée sur 102 patients a conclu à une efficacité significative de ce neurostéroïde « microtubulaire », administré à des doses croissantes par paliers de 100 jusqu’à 300 mg, pour réduire les symptômes négatifs de la schizophrénie (amélioration des capacités fonctionnelles et des capacités de communication) (Marx et al., 2014). De plus, un bénéfice thérapeutique de l’administration de PREG a également été démontré chez 73 patients atteints de troubles bipolaires, en phase dépressive. Ainsi, Brown et al. (2014) ont rapporté que l’administration conjointe de PREG renforce l’efficacité d’antidépresseurs pour réduire les symptômes dépressifs chez ces patients.

Pourtant, l’utilisation des neurostéroïdes natifs, DHEA et PREG, pour le traitement de pathologies psychiatriques peut poser des problèmes en raison de leurs transformations métaboliques possibles (Figure 1), qui peuvent conduire à une surproduction d’hormones sexuelles et de leurs métabolites (cf. l’étude clinique de Brown et al. (2014), qui a montré que l’administration orale de PREG chez des patients dépressifs a entraîné des augmentations considérables des taux circulants d’ALLOP et de prégnanolone). Ces processus métaboliques pourraient réduire la biodisponibilité de la PREG et/ou de la DHEA, et être à l’origine d’une « dilution » de leurs effets thérapeutiques. En cas de production exagérée des formes sulfatées de la PREG ou la DHEA, pourraient se produire des effets secondaires très mal tolérés, liés à leurs actions neuroexcitatrices, potentiellement proconvulsivantes. Enfin, la surproduction d’hormones sexuelles, telles que la progestérone ou la testostérone, pourrait engendrer l’apparition de nombreux effets secondaires, notamment la masculinisation chez la femme ou la féminisation chez l’homme. C’est pourquoi la génération de molécules synthétiques stables, analogues des neurostéroïdes natifs, mais non métabolisables, représente aujourd’hui une stratégie intéressante pour le développement de thérapeutiques alternatives et innovantes en psychiatrie.

Développement de dérivés synthétiques

Des dérivés synthétiques de l’ALLOP sont actuellement développés par deux sociétés de biotechnologie américaines, Marinus Pharma et Sage Therapeutics. L’objectif est de synthétiser des produits ayant une meilleure biodisponibilité que l’ALLOP et une demi-vie dans l’organisme plus longue. La société Marinus Pharma développe la ganaxolone dans les troubles anxio-dépressifs. Administrée chez la souris isolée socialement, la ganaxolone réduit les comportements de type anxieux et l’agressivité qui sont générés dans cette condition de stress chronique (Pinna & Rasmusson, 2014). Cependant, une première étude de phase II évaluant l’efficacité de cette molécule sur le syndrome de stress post-traumatique s’est soldée par un échec (Rasmusson et al., 2017). Aujourd’hui, la ganaxolone est toujours en cours d’évaluation, mais seulement pour sa capacité à réduire la dépression du post-partum. De son côté, la société Sage Therapeutics développe un autre analogue de l’ALLOP, la zuranolone, non seulement pour le traitement de la dépression du post-partum mais aussi pour celui de la dépression majeure. Il est à noter que ces molécules sont également en développement pour l’épilepsie réfractaire. Leur efficacité dans cette indication semble avérée puisque la zuranolone est actuellement testée dans un essai de phase III.

Des dérivés synthétiques de la PREG, non métabolisables, en vue d’éviter la surproduction de métabolites actifs du neurostéroïde naturel, en particulier les hormones sexuelles, sont également en cours de développement pour des applications cliniques innovantes. C’est le cas du MAP4343 développé par la société Mapreg. Sur la base de travaux démontrant que la PREG est capable de favoriser l’assemblage des microtubules et de stimuler la pousse neuritique (Murakami et al., 2000), son dérivé synthétique stable a été testé sur la fonction microtubulaire et la plasticité structurale. Et, de fait, MAP4343 a montré des propriétés similaires à celles de la PREG (Fontaine-Lenoir et al., 2006), suggérant sa capacité à stimuler la neuroplasticité via une activation du système microtubulaire. Étant donné que la physiopathologie de la dépression comporte, entre autres, des altérations de la neuroplasticité (Duman et al., 2016) et de la dynamique microtubulaire (Bianchi et al., 2005), des effets potentiels de MAP4343 sur la symptomatologie dépressive ont été recherchés sur différents modèles animaux validés de dépression. De façon très intéressante, ce composé a montré une efficacité rapide pour prévenir le comportement de type dépressif et les perturbations cognitives observés chez le rat ayant subi un isolement social (Bianchi & Baulieu, 2012). Administré chez le toupaye soumis à un stress social, MAP4343 s’est également révélé efficace pour réduire le comportement d’évitement de l’animal et normaliser ses anomalies biologiques liées au stress, notamment celles affectant les concentrations urinaires de noradrénaline et de cortisol, le niveau de sommeil paradoxal ou encore la température corporelle (Paresys et al., 2016). À la suite de ces données précliniques ainsi que d’autres non encore publiées, MAP4343 fait actuellement l’objet d’un développement clinique pour le traitement de la dépression.

Conclusion

Rapidement après leur identification, précurseurs et métabolites des hormones stéroïdes ont fait l’objet d’études leur conférant des propriétés psychoactives et un possible intérêt pour le traitement de certaines maladies psychiatriques, sans que l’on puisse cependant expliquer le(s) mécanisme(s) associé(s). Avec leur caractérisation en tant que neurostéroïdes par le Pr Baulieu et ses équipes, de nombreuses recherches ont donc été entreprises en vue d’élucider leurs mécanismes d’action et préciser leurs potentialités thérapeutiques en psychiatrie.

Les neurostéroïdes ayant une cible moléculaire unique sont potentiellement plus aptes à un développement clinique car ils ont une meilleure efficacité pharmacologique et de moindres effets secondaires. C’est le cas de l’ALLOP (ganaxolone) qui a une action strictement GABAergique, et connaît un développement pour le traitement de la dépression du post-partum et des troubles anxieux (Figure 3). La PREG et la DHEA, précurseurs des hormones stéroïdes, ont fait l’objet de nombreuses études cliniques pour le traitement de la dépression et de la schizophrénie, contrairement à leurs dérivés sulfatés S-PREG et S-DHEA qui n’ont jamais dépassé le stade préclinique. Ces derniers semblent avoir une efficacité limitée et contrastée, probablement en raison de la multiplicité de leurs cibles, et leur développement clinique est bloqué dans la mesure où ils pourraient provoquer des crises convulsives (Figure 3). De même, la multiplicité des cibles activées par la DHEA et sa possible transformation en testostérone ont contribué à freiner l’aboutissement de son développement clinique. Pour ce qui est de la PREG (précurseur de l’ensemble des neurostéroïdes), bien que cette dernière n’ait qu’une cible unique, son administration peut conduire à la surproduction de nombreux métabolites actifs, avec, en conséquence, une multiplicité d’actions, parfois opposées. Ceci pourrait limiter l’efficacité de la PREG en elle-même (Figure 3). Ainsi, tout comme la DHEA, son développement clinique ne semble pas aboutir. En revanche, le développement d’analogues synthétiques de la PREG, tels que MAP4343, composé non transformable en hormone et ayant une cible unique, ouvre des perspectives prometteuses pour des traitements innovants des maladies psychiatriques.

Abréviations

AMPA : Acide aminométhylphosphonique (désigne l’un des récepteurs ionotropiques du glutamate)

ALLOP : Alloprégnanolone

AR : Récepteur nucléaire des androgènes

BDNF : Brain-derived neurotrophic factor

BHE : Barrière hémato-encéphalique

DHEA : Déhydroépiandrostérone

DOC : Déoxycorticostérone

ER : Récepteur nucléaire des œstrogènes

GABA : Acide γ-aminobutyrique

GABA-A : Récepteur ionotropique du GABA de type A

LCR : Liquide céphalo-rachidien

MAP : Microtubule Associated Proteins

NMDA : N-méthyl-D-aspartate (désigne l’un des récepteurs ionotropiques du glutamate)

PREG : Prégnénolone

PR : Récepteur nucléaire de la progestérone

S-DHEA : Sulfate de DHEA

S-PREG : Sulfate de prégnénolone

SNC : Système nerveux central

THDOC : Tétrahydrodéoxycorticostérone

thumbnail Figure 3 Développement clinique des neurostéroïdes en psychiatrie.

Les dérivés sulfatés de la PREG et de la DHEA n’ont, pour l’heure, pas fait l’objet d’études cliniques, probablement en raison de leur faible sélectivité pharmacologique, de leur difficile passage de la barrière hémato-encéphalique, et de leur faible stabilité dans l’organisme. En revanche, l’ALLOP, par son action sélective GABAergique, a montré des potentialités thérapeutiques pour le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. La DHEA, bien qu’ayant une action pharmacologique peu sélective, a été testée pour le traitement de la dépression et de la schizophrénie. La PREG a également été explorée pour le traitement de ces pathologies psychiatriques, mais sa sélectivité pharmacologique reste limitée en raison de la production de métabolites actifs. Les dérivés synthétiques non métabolisables des neurostéroïdes constituent une nouvelle piste de recherche particulièrement prometteuse. Ainsi, le composé MAP4343, qui offre une meilleure sélectivité pharmacologique avec sa cible microtubulaire unique, est actuellement développé pour le traitement de la dépression. (Schéma modifié d’après Schverer et al., 2018).

Références

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Citation de l’article : Froger, N. (2019). Potentialités thérapeutiques des neurostéroïdes en psychiatrie. Biologie Aujourd’hui, 213, 131-140

Liste des figures

thumbnail Figure 1 Voies métaboliques de la stéroïdogénèse montrant les neurostéroïdes actifs dans le système nerveux central, représentés soit par les hormones stéroïdes elles-mêmes (cadres rouges), soit par leurs précurseurs (cadres bleus), ou leurs métabolites (cadres verts).

DHDOC : Dihydrodéoxycorticostérone ; DHEA : Déhydroépiandrostérone ; DHEA-S : Sulfate de déhydroépiandrostérone ; DHT : Dihydrotestostérone; DHP : Dihydroprogestérone ; DOC : Déoxycorticostérone ; PREG : Prégnénolone ; PREG-S : Sulfate de prégnénolone ; THDOC : Tétrahydrodéoxycorticostérone.
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thumbnail Figure 2 Multiplicité des actions pharmacologiques des neurostéroïdes dans le cerveau.

Outre les voies génomiques activées par les neurostéroïdes de type hormone, des voies non génomiques spécifiques du système nerveux central peuvent également être activées par les neurostéroïdes. Selon la nature de ces voies, on peut distinguer (i) les neurostéroïdes inhibiteurs qui stimulent les récepteurs ionotropiques du GABA (GABA-A), (ii) les neurostéroïdes excitateurs, qui activent – directement ou indirectement – les récepteurs ionotropiques du glutamate de type NMDA, et inhibent les récepteurs GABA-A, et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires qui vont se lier aux protéines microtubulaires, en particulier MAP2, pour renforcer la plasticité structurale.

GABA-A : Récepteur ionotropique du GABA de type A ; PR : Récepteur nucléaire de la progestérone ; ER : Récepteur nucléaire des œstrogènes ; AR : Récepteur nucléaire des androgènes ; NMDA : N-Méthyl-D-aspartate, désigne un type de récepteur ionotropique du glutamate.
Dans le texte
thumbnail Figure 3 Développement clinique des neurostéroïdes en psychiatrie.

Les dérivés sulfatés de la PREG et de la DHEA n’ont, pour l’heure, pas fait l’objet d’études cliniques, probablement en raison de leur faible sélectivité pharmacologique, de leur difficile passage de la barrière hémato-encéphalique, et de leur faible stabilité dans l’organisme. En revanche, l’ALLOP, par son action sélective GABAergique, a montré des potentialités thérapeutiques pour le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. La DHEA, bien qu’ayant une action pharmacologique peu sélective, a été testée pour le traitement de la dépression et de la schizophrénie. La PREG a également été explorée pour le traitement de ces pathologies psychiatriques, mais sa sélectivité pharmacologique reste limitée en raison de la production de métabolites actifs. Les dérivés synthétiques non métabolisables des neurostéroïdes constituent une nouvelle piste de recherche particulièrement prometteuse. Ainsi, le composé MAP4343, qui offre une meilleure sélectivité pharmacologique avec sa cible microtubulaire unique, est actuellement développé pour le traitement de la dépression. (Schéma modifié d’après Schverer et al., 2018).
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