Figure 8
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Structure chimique des inhibiteurs du protéasome constitutif et de l’immunoprotéasome utilisés en clinique ou en préclinique et leur mécanisme d’action. A. Inhibiteurs du protéasome constitutif : bortezomib, carfilzomib et ixazomib sont utilisés en clinique. Les modes d’administration sont intraveineux (pour le carfilzomib, Kyprolis®, Proteolyx Inc.), ou, préférentiellement, sous-cutané (pour le bortezomib, Velcade®, Millenium Pharmaceuticals) ou per os (pour la prodrogue MNL2238 qui, par hydrolyse, libérera l’ixazomib, Ninlaro®, Takeda). Le marizomib et l’oprozomib sont des molécules en étude clinique développées respectivement par Nereus et ONYX Pharmaceuticals. Les sous-sites de sélectivité liant les inhibiteurs sont indiqués. Les boronates conduisent à des inhibitions lentement réversibles alors que les époxycétones et le marizomib entraînent des inhibitions irréversibles. Les époxycétones conduisent à un adduit hexagonal 1,4-morpholine avec le protéasome de levure tandis qu’un adduit cyclique heptagonal 1,4-oxazepane a été mis en évidence avec le protéasome 20S humain. B. Mécanismes d’action sur les protéasomes des boronates (bortezomib, ixazomib), des époxycétones (carfilzomib, oprozomib, ONX-0914 et KZR-616) et du marizomib. C. Inhibiteurs actuellement en étude clinique et agissant sélectivement sur l’immunoprotéasome.
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