Stratégie générale de synthèse intracellulaire de PROTAC en utilisant la chimie Clic par cycloaddition alcyne-azide avec catalyse par Cu(I) (A) ou cycloaddition de Diels-Alder entre une tétrazine et un alcène contraint (B). Ces réactions sont très sélectives et n’interfèrent pas avec les processus biochimiques. Les constantes de vitesse des réactions chimiques sont de l’ordre de 10² M⁻¹.s⁻¹(A) et de 10⁴ M⁻¹.s⁻¹(B). Les chimères ainsi synthétisées à l’intérieur de la cellule sont appelées CLIPTAC et ont été utilisées pour les E3 VHL (A) et CRBN (B). Les ligands modifiés devant pénétrer dans la cellule ont un poids moléculaire très inférieur à celui du PROTAC.