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Accueil Tous les numéros Volume 215 / Numéro 3-4 (2021) Biologie Aujourd’hui, 215 3-4 (2021) 95-106 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 215, Numéro 3-4, 2021
Page(s) 95 - 106
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2021011
Publié en ligne 11 mars 2022

© Société de Biologie, 2022

Introduction

Les récepteurs couplés aux protéines G ou RCPG (GPCR pour l’acronyme anglais) sont des récepteurs membranaires qui constituent la plus vaste famille de protéines codées par notre génome (Lander et al., 2001). Ces récepteurs ont en commun une structure à 7 domaines transmembranaires qui sont reliés par trois boucles extracellulaires et trois boucles intracellulaires (Katritch et al., 2013). On en dénombre environ 800, avec ∼ 365 récepteurs fonctionnels et ∼ 435 récepteurs « sensitifs » (olfaction, vision, goût, phéromones) (Alexander et al., 2021). D’après les analyses phylogénétiques les plus récentes, ils peuvent être répartis en 5 familles: Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled, Secretin (Nomenclature « GRAFS ») (Fredriksson et al., 2003). Un système plus ancien, qui reste régulièrement utilisé, les distribue en 6 classes : A (semblables à la Rhodopsine), B (famille des récepteurs de la Sécrétine), C (récepteurs Glutamate métabotropiques), D (récepteurs des phéromones), E (récepteurs de l’AMPc), F (récepteurs de type Frizzled/Smoothened), les classes D et E n’étant pas présentes chez les vertébrés (Alexander et al., 2021).

Lorsqu’ils sont activés par un agoniste (ils peuvent également présenter une activité constitutive, c’est-à-dire déclencher des voies de signalisation en l’absence de ligand), les RCPG adoptent une conformation qui leur permet de lier une protéine G hétérotrimérique et de transmettre un signal. De plus, cette activation entraîne généralement une phosphorylation interne du récepteur par des kinases spécifiques des récepteurs activés (G protein-coupled receptor kinases ou GRK) ou polyvalentes (PKA, PKC,…) (Tobin, 2008), ce qui promeut l’interaction avec d’autres partenaires intracellulaires, principalement les arrestines. Celles-ci mettent fin au couplage avec les protéines G et initient la formation d’un complexe protéique déclenchant l’internalisation (endocytose) des récepteurs. De plus, bien que le rôle des protéines G semble essentiel pour initier la signalisation (O’Hayre et al., 2017 ; Grundmann et al., 2018), les arrestines peuvent contribuer de manière significative à la signalisation des RCPG (Peterson & Luttrell, 2017). En soustrayant les récepteurs de la surface, l’endocytose marque la fin de la signalisation classique, mais certains récepteurs peuvent adopter des modes de signalisation intracellulaires (voir ci-dessous). Il faut néanmoins préciser que ce paradigme central n’est pas exempt d’exceptions. En effet, certains RCPG ne se lient pas aux protéines G mais recrutent les arrestines, par exemple le récepteur du complément C5aR2 (Okinaga et al., 2003 ; Pandey et al., 2021), certains récepteurs de chimiokines atypiques tels que ACKR3/CXCR7 (Rajagopal et al., 2010 ; Szpakowska et al., 2018) et D6 (Pandey et al., 2021) ou encore le récepteur orphelin GPR27 (Dupuis et al., 2017). L’inverse, une absence de recrutement des arrestines avec une signalisation par les protéines G, a également été observé notamment dans les cas du récepteur du gastric inhibitory polypeptide ou GIP (Al-Sabah et al., 2014), des récepteurs adrénergiques β3 (Cao et al., 2000) et α2A (DeGraff et al., 1999) ou encore de celui du GnRH1 (Hislop et al., 2005). Plus récemment, des récepteurs fonctionnels qui ne s’associent ni aux protéines G, ni aux arrestines ont été décrits (Le Mercier et al., 2021). Ces récepteurs, qualifiés d’atypiques ou non-canoniques, sont de plus en plus étudiés car ils peuvent être utilisés comme modèles pour mieux comprendre la signalisation des RCPG, en particulier leurs fonctions indépendantes des protéines G.

D’autres niveaux de régulation existent et font de la pharmacologie des RCPG un système sophistiqué, diversifié et particulièrement complexe. En effet, d’autres partenaires de signalisation existent et permettent l’activation de nombreuses voies de signalisation au sein de la cellule (Magalhaes et al., 2012). Les RCPG peuvent former des homo- ou des héterodimères, voire des oligomères qui engendrent de nouvelles entités pharmacologiques (Milligan et al., 2019 ; Sleno & Hébert, 2019). Ces complexes peuvent être indispensables au bon fonctionnement du récepteur – le récepteur métabotropique GABAB étant l’exemple typique (Marshall et al., 1999) –, ou bien former des associations plus transitoires et réversibles (Sleno & Hébert, 2019).

L’importance des RCPG en médecine est considérable car ils sont au cœur de la plupart des phénomènes physiologiques. Assez logiquement, ils constituent la cible primaire d’environ 30 % des médicaments actuellement commercialisés (Hauser et al., 2017 ; Sriram & Insel, 2018). Cependant, sur les ∼ 365 récepteurs connus, seule une portion réduite est bien caractérisée et utilisée comme cible (une centaine environ). De plus, il reste une centaine de récepteurs dits « orphelins », qui n’ont pas de ligands endogènes connus (Davenport & Harmar, 2013 ; Laschet et al., 2018). C’est pourquoi on estime que le potentiel de cette famille pour la découverte de nouveaux agents thérapeutiques demeure très important.

Cet article décrit certaines des avancées récentes dans la compréhension du fonctionnement et du rôle des protéines G hétérotrimériques dans la signalisation des RCPG. Le texte est adapté d’un séminaire donné dans le cadre des activités de la Société de Biologie. Notre but n’est pas de dresser un état des lieux exhaustif du sujet mais d’introduire les bases pour des lecteurs qui ne sont pas nécessairement spécialistes et de se concentrer sur certaines avancées conceptuelles récentes et marquantes. Le lecteur intéressé pourra trouver de nombreux exemples d’articles de revue parmi les références afin de pouvoir approfondir certains aspects si nécessaire.

Découverte des protéines G

L’histoire de la découverte des protéines G est une aventure scientifique passionnante dont certains épisodes méritent d’être racontés. En effet, cette révolution conceptuelle majeure en pharmacologie, biochimie et biologie a profondément changé notre façon d’envisager la manière dont les cellules transmettent l’information à travers la membrane cellulaire. Il est impossible de décrire ici, en détail, la contribution de tous les acteurs qui ont contribué à ces travaux. Le lecteur intéressé pourra trouver des informations détaillées dans divers articles qui font référence (Sutherland, 1971 ; Milligan & Kostenis, 2006 ; Gilman, 2012 ; Lefkowitz, 2018).

Les travaux de Earl W. Sutherland (Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1971) sur l’AMPc ont été parmi les étapes fondamentales qui ont permis la découverte des protéines G (Sutherland, 1971). Il paraissait alors clair que certaines hormones étaient capables de stimuler la production d’AMPc, mais le mécanisme précis de cet effet restait méconnu. Le fait que ce phénomène soit la conséquence de la liaison de ces hormones sur des récepteurs membranaires n’était pas encore le modèle qui faisait consensus. D’ailleurs, il est étonnant, rétrospectivement, de constater que lors de l’exposé donné à l’occasion de la remise du Prix Nobel, Sutherland n’excluait pas un mode d’action direct de l’hormone sur l’adénylate cyclase (AC), l’enzyme responsable de la synthèse d’AMPc. En effet, il pensait, comme d’autres, que l’AC pouvait être directement le récepteur de la noradrénaline dans la plupart des tissus (Figure 1) (Sutherland & Robison, 1966 ; Sutherland, 1971 ; Lefkowitz, 2018). Deux scientifiques ont été reconnus comme les principaux découvreurs des protéines G et ont reçu le prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1994 pour cela, il s’agit d’Alfred G. Gilman et de Martin Rodbell. C’est ce dernier qui a proposé le premier que le GTP était indispensable à la stimulation de l’AC (Rodbell et al., 1971). En effet, les tampons utilisés à l’époque contenaient de l’ATP qui, en raison d’une pureté insuffisante, renfermait également des traces conséquentes de GTP (Milligan & Kostenis, 2006 ; Gilman, 2012). L’amélioration de la pureté des réactifs a révélé la nécessité de la présence de ce substrat. Ensuite, un des modèles les plus importants pour la compréhension du système de couplage entre le récepteur, la protéine G et l’AC a été une lignée cellulaire dérivée du lymphome murin S49 qui avait perdu la capacité de répondre aux agonistes β-adrénergiques (qui activent Gs). L’hypothèse initiale postulait que ces cellules n’exprimaient plus l’AC et elles avaient logiquement reçu le nom de cyc− ou AC− (Bourne et al., 1975 ; Coffino et al., 1975). Cependant, les analyses biochimiques conduites sur cette lignée ont infirmé cette hypothèse puisque des extraits membranaires contenaient à la fois les récepteurs β et l’AC (Ross & Gilman, 1977). L’élément qui faisait défaut était en réalité la protéine liant le GTP, appelée « protéine G » pour cette raison (dans ce cas-ci, Gs). La validité de ce modèle a été définitivement démontrée après purification de la protéine Gs et la reconstitution d’un système fonctionnel dans les cellules S49 cyc− (Northup et al., 1980). Au même moment, le modèle, visionnaire et encore utilisé aujourd’hui avec quelques adaptations, de complexe ternaire (ligand-récepteur-protéine G) a été proposé par Robert Lefkowitz et son équipe (De Lean et al., 1980 ; Samama et al., 1993).

thumbnail Figure 1

Modèle proposé par Earl W. Sutherland pour la génération d’AMPc par l’adénylate cyclase en réponse à diverses hormones. Adapté de Sutherland E.W., « Studies on the Mechanism of Hormone Action », présenté à la remise du prix Nobel de Physiologie ou Médecine 1971.

Activation, signalisation et régulation des protéines G

Activation

D’un point de vue biochimique, les protéines G sont des GTPases qui ont la capacité d’hydrolyser le GTP en GDP (Figure 2). Il convient de distinguer les petites protéines G monomériques, qui appartiennent à la superfamille Ras (Rat Sarcoma virus) (Qu et al., 2019), des protéines G hétérotrimériques qui nous intéressent ici. Ces deux catégories de protéines G ont en commun de fonctionner en alternant entre une forme active (liée au GTP) et une forme inactive (liée au GDP) et de participer à de nombreuses voies de signalisation (Figure 3). Les protéines G qui se lient aux RCPG sont composées de trois sous-unités : α, β et γ. La sous-unité α est celle qui est apparentée aux petites protéines G de type Ras mais s’en distingue par la présence d’un domaine additionnel caractérisé par la présence de nombreuses hélices α (appelé α-helical domain ou parfois H-domain dans la littérature) en plus du domaine GTPase (Ras-like domain ou G-domain) qui est semblable pour toutes les protéines G (Figure 4). Les sous-unités β et γ forment un complexe indissociable, Gβγ (Hepler & Gilman, 1992). Après fixation au récepteur activé, la sous-unité Gα échange une molécule de GDP pour une de GTP. Cet échange provoque la dissociation des sous-unités Gα et Gβγ qui peuvent chacune inhiber ou activer différents effecteurs cellulaires. La protéine hétérotrimérique reste active jusqu’à ce que l’activité GTPase de la sous-unité α hydrolyse le GTP pour former du GDP, plaçant le système dans un état inactif, disponible pour une nouvelle stimulation (Oldham & Hamm, 2008). Le mécanisme précis par lequel le récepteur activé induit un changement d’état de la protéine G est resté longtemps mal compris et certaines questions restent ouvertes. Toutefois, des progrès récents en biologie structurale, biophysique et modélisation ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans ce processus (décrits en détail dans différentes revues plus complètes: Oldham et al., 2006 ; Preininger et al., 2013 ; Mahoney & Sunahara, 2016 ; Sprang, 2016 ; Duc et al., 2017 ; Martemyanov, 2021). Le réarrangement allostérique qui se déclenche au contact du récepteur dans sa partie intracellulaire semble conservé pour toutes les familles de protéines G (Flock et al., 2015). En effet, la plupart des résidus qui participent à la réorganisation interne de la sous-unité Gα lors de son activation sont présents dans tous les sous-types de protéines Gα et conservés au cours de l’évolution (Flock et al., 2015). À l’état inactif, deux hélices α du domaine G/Ras, α1 et α5, entretiennent des contacts importants et le GDP est enfoui à l’interface entre les deux domaines. Lors de l’activation, c’est l’hélice α5 qui va interagir principalement avec les domaines transmembranaires et les boucles intracellulaires ouvertes du récepteur (Oldham et al., 2006 ; Oldham & Hamm, 2007). On note également une contribution significative de la partie N-terminale qui entretient des interactions importantes avec le récepteur activé (Rasmussen et al., 2011 ; Mahoney & Sunahara, 2016). Ce premier réarrangement provoque une perte de contacts partielle entre α5 et α1 ainsi que des processus de structuration de α5 et de déstructuration de α1 (Flock et al., 2015). L’interaction avec le récepteur va entraîner l’ouverture du domaine à hélices α, qui est une étape nécessaire mais non suffisante (Van Eps et al., 2011 ; Dror et al., 2015) pour libérer le nucléotide. En effet, il doit se produire également un changement dans la configuration du site de liaison du GDP (Mahoney & Sunahara, 2016). Le récepteur joue donc le rôle de facilitateur et accélérateur de la dissociation du GDP qui est typiquement l’étape limitante de l’activation de la protéine G. Il se forme ensuite un complexe intermédiaire du récepteur activé (+ ligand éventuellement) – protéine G vide (Rasmussen et al., 2011 ; DeVree et al., 2016). Ce complexe est stable (il peut d’ailleurs être isolé en l’absence de GTP, Figure 4) mais la sous-unité α ne reste pas longtemps inoccupée dans les conditions physiologiques car la concentration de GTP dans la cellule est très importante (200–300 μM) (McKee et al., 1999). Lorsque le GTP se fixe, de nouvelles modifications se mettent en place et entraînent la dissociation entre Gα-GTP et le dimère Gβγ. Une étude récente a mis en évidence un motif conservé au sein de toutes les protéines G, « Gly – Arg – Glu » (GRE), qui effectue la jonction conformationnelle entre le site de liaison du GTP (en particulier son phosphate γ qui n’est pas présent au niveau du GDP) et l’interface avec Gβγ (Knight et al., 2021 ; Martemyanov, 2021). Après l’hydrolyse du GTP, l’affinité de la sous-unité Gα pour ses effecteurs diminue légèrement mais elle augmente considérablement pour le dimère Gβγ (Sprang, 2016), de telle sorte que se forme à nouveau la protéine G hétérotrimérique inactive.

De manière remarquable, certaines mutations qui affectent les acides aminés impliqués dans ces mécanismes entraînent une activation ou une inhibition constitutive des protéines G et mènent à certaines pathologies (Iiri et al., 1994 ; Schwindinger et al., 1994 ; Flock et al., 2015), y compris des cancers (Dorsam & Gutkind, 2007 ; Arang & Gutkind, 2020).

thumbnail Figure 2

Cycle d’activation-désactivation des protéines G. Les protéines G sont des GTPases dont l’activité est modulée positivement par les Guanine exchange factors ou « GEF » (typiquement, les RCPG) qui facilitent l’échange du GDP par le GTP et négativement par les GTPase-activating proteins ou « GAP » (ex: Regulators of G protein signaling ou RGS).
thumbnail Figure 3

Différentes voies de signalisation activées par les protéines G.
thumbnail Figure 4

Structure 3D des protéines G. A. Sous-unité Gαs, seule, avec son domaine Ras et à « hélices α ». La protéine G a été cristallisée avec une molécule de GTP-γ-S afin de bloquer la sous-unité dans sa forme active (ce dérivé de GTP n’est pas hydrolysable). B. Récepteur β2AR en complexe avec la protéine Gαs. On peut distinguer l’hélice 5α qui forme des contacts importants avec le cœur du récepteur.

Signalisation

À ce jour, seize gènes (certains donnant lieu à plusieurs isoformes) codant pour les sous-unités Gα, cinq pour les Gβ et douze pour les Gγ (Wettschureck & Offermanns, 2005 ; Syrovatkina et al., 2016) ont été identifiés. Les protéines G sont regroupées en quatre familles principales sur la base de leurs séquences et de leurs propriétés fonctionnelles (Figure 3) (Wettschureck & Offermanns, 2005 ; Milligan & Kostenis, 2006 ; Syrovatkina et al., 2016).

Les sous-unités α de la famille Gs ont comme caractéristique de stimuler l’AC pour augmenter les taux d’AMPc et sont codées par deux gènes : GNAS pour Gαs et Gαslong, et GNAL pour Gαolf. Alors que l’expression de Gαs est ubiquitaire, la forme longue Gαslong a un profil plus particulier. Bien que cette dernière soit capable de s’associer à Gβγ et de stimuler l’AC, sa fonction précise reste peu étudiée. La protéine Gαolf a une séquence très proche de celle de Gαs. Sa fonction principale est d’être la protéine G effectrice des RCPG olfactifs au sein de neurones spécialisés. Néanmoins, Gαolf est également exprimée dans certaines régions du cerveau et, dans une moindre mesure, dans des tissus périphériques qui n’ont pas de lien avec l’olfaction (Flegel et al., 2013). En particulier au niveau du striatum, l’expression de Gαolf est plus importante que celle de Gs (Zhuang et al., 2000). La fonction non olfactive de Gαolf est peu étudiée mais un travail récent a mis en évidence que Gαolf présente dans le striatum pouvait modifier la réponse à des agonistes du récepteur dopaminergique D1, comparativement au cortex où celui-ci est couplé à Gs (Yano et al., 2018). Ce type de signalisation biaisée pourrait être mis à profit pour concevoir des médicaments plus sélectifs pour certains tissus.

La famille Gi/o contient les protéines Gαi1 (GNAI1), Gαi2 (GNAI2) et Gαi3 (GNAI3) ainsi que les protéines Gαo (GNAO1, qui produit 2 isoformes, Gαoa et Gαob), Gαz (GNAZ), Gαt1 (GNAT1), Gαt2 (GNAT2) et Gαg (GNAT3). Elles ont comme caractéristique d’inactiver l’adénylate cyclase et, ce faisant, d’induire une diminution des niveaux d’AMPc. Elles sont toutes sensibles à l’action de la toxine pertussique (PTX), à l’exception notable de Gαz (Fong et al., 1988 ; Fields & Casey, 1997). Les protéines Gαt1 et Gαt2 sont présentes au niveau de la rétine où elles sont impliquées dans la perception de la lumière et des couleurs (Wettschureck & Offermanns, 2005). La protéine Gαg contribue à la perception du goût (Wettschureck & Offermanns, 2005 ; Syrovatkina et al., 2016). Les protéines Gαi1-3 ont une expression ubiquitaire tandis Gαo est principalement présente dans le système nerveux et possède des fonctions spécifiques comme par exemple dans la pathophysiologie des troubles du mouvement (Muntean et al., 2021). De plus, Gαo semble moduler l’AC de manière indirecte, par l’intermédiaire de Gβγ plutôt que par une interaction directe comme dans le cas de Gαi (Wong et al., 1992 ; Taussig et al., 1994 ; Wettschureck & Offermanns, 2005 ; Muntean et al., 2021). La protéine Gαz a un profil d’expression particulier, principalement dans le cerveau (Fong et al., 1988) et aussi dans certains tissus périphériques bien précis (Yang et al., 2000), mais elle est relativement peu étudiée. Différentes fonctions physiologiques lui ont néanmoins été attribuées, par exemple dans l’agrégation plaquettaire (Yang et al., 2000), le contrôle de la sécrétion d’insuline (Kimple et al., 2008) ou encore celui des rythmes circadiens (Doi et al., 2016).

La famille Gq/11 inclut les sous-unités Gαq (GNAQ), Gα11 (GNA11), Gα15 (GNA15) et Gα16 (GNA16), qui est l’orthologue chez l’Homme de la forme murine Gα15. Elles sont toutes couplées à l’activation de la phospholipase (PL)C-β, ce qui conduit à l’hydrolyse du phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PiP2) et à la production d’inositol triphosphate (IP3) et de diacylglycérol (DAG). La propriété principale de l’IP3 est de libérer les ions calcium (Ca2+) des réserves intracellulaires situées dans le réticulum endoplasmique. Le DAG agit comme un activateur de la protéine kinase C (PKC) qui est un régulateur important de plusieurs processus cellulaires. Alors que les sous-unités Gαq/11 ont une expression quasi ubiquitaire, les protéines Gα15/16 sont principalement présentes dans les cellules hématopoiétiques et les Gα14 ne sont exprimées que dans quelques tissus, notamment le rein, les poumons et la rate (Wettschureck & Offermanns, 2005). La différence de fonction entre les sous-unités Gαq et Gα11 n’est pas encore bien comprise car leurs expressions respectives se recouvrent et elles se lient aux mêmes récepteurs. Les rôles spécifiques de Gα15/16 et Gα14 restent à préciser même si certaines de leurs fonctions individuelles ont été rapportées (Avasarala et al., 2013 ; Sugino et al., 2016 ; Zou et al., 2019).

Enfin, la famille Gα12/13, qui comprend Gα12 et Gα13, a été, jusqu’à présent, moins bien étudiée en comparaison des autres familles de protéines G. D’un point de vue fonctionnel, ces deux sous-unités ont la capacité d’activer indirectement RhoA, une petite GTPase (Worzfeld et al., 2008), par l’intermédiaire d’un groupe de Guanine Exchange Factors, les RhoGEF. De plus, Gα12 et Gα13 interagissent directement avec d’autres effecteurs. Elles affectent principalement la régulation du cytosquelette et de la contraction actine-myosine et jouent un rôle dans les processus cellulaires qui en dépendent, telles la forme de la cellule, la migration, la contractilité et l’adhésion (Worzfeld et al., 2008).

Le complexe Gβγ forme une entité fonctionnelle qui affecte ses propres cibles, au même titre que les sous-unités Gα. Un des effecteurs directs le mieux connu de Gβγ est le canal GIRK qui joue un rôle important dans la régulation du potentiel membranaire neuronal. Un autre rôle important qui a été assigné à Gβγ est le recrutement des GRK2/3 lors de l’activation des récepteurs. La PLC-β a longtemps été considérée comme un effecteur de Gβγ libéré par Gi mais une élégante étude a récemment remis en cause ce paradigme. En effet, en l’absence de Gαq, Gβγ ne peut, seule, activer la PLC-β (Pfeil et al., 2020). Par ailleurs, l’évolution des technologies permet à présent de prendre en considération la multitude de combinaisons possibles pour Gβγ, soixante en tout (avec 5 Gβ et 12 Gγ). Par exemple, Masuho et al. (2021) ont développé récemment une série de biosenseurs qui permettent de mesurer spécifiquement l’activation du dimère Gβγ. Grâce à ces outils, les auteurs ont pu observer que les types de Gβ et Gγ qui composent le dimère déterminent la cinétique et l’efficacité des réponses des RCPG. De plus, la nature du dimère Gβγ influence la manière dont celui-ci se distribue dans différents compartiments cellulaires après l’activation.

Régulation

On peut envisager les RCPG comme des Guanine Exchange Factors (GEF) qui favorisent l’échange de GDP pour du GTP dans les protéines G par un effet allostérique consécutif à leur interaction avec celles-ci (voir ci-dessus et Figure 2). Des protéines GEF existent également pour toutes les protéines RAS (nous en avons vu un exemple avec Rho-GEF). D’autres partenaires, les GTPase-activating proteins (GAP) ont l’effet inverse car, en accélérant l’hydrolyse du GTP, elles favorisent leur inactivation. Dans le cas des protéines G hétérotrimériques, les principales protéines GAP sont les Regulators of G protein signaling (RGS), dont on connaît une trentaine de membres (Hollinger & Hepler, 2002). Alors que les récepteurs permettent de différencier le signal et que les protéines G assurent la spécificité des répercussions cellulaires, les RGS déterminent en partie la durée de la signalisation (Masuho et al., 2020). Ces régulateurs indirects interviennent dans de nombreux processus physiologiques et offrent un potentiel important en tant que cibles de médicaments innovants. Ils font l’objet de recherches particulièrement actives comme le soulignent de nombreux articles de revue (Hollinger & Hepler, 2002 ; Magalhaes et al., 2012 ; Sjögren, 2017 ; Almutairi et al., 2020 ; Doyen et al., 2020).

Spécificité des protéines G pour les RCPG

Bien que les protéines G soient en nombre relativement restreint, elles interagissent avec de nombreux récepteurs qui peuvent être très différents (Hermans, 2003). Plusieurs domaines sont impliqués dans ces interactions (Okashah et al., 2019), mais c’est l’hélice α5 située dans la partie C-terminale des protéines G qui a une influence importante sur leur spécificité pour un récepteur donné (Kostenis et al., 2005). Il est d’ailleurs remarquable que l’échange de seulement trois acides aminés de la partie C-terminale de Gαq par ceux de Gαi permette le couplage de cette protéine chimère Gq/i à des récepteurs qui n’interagissent normalement qu’avec Gαi (Conklin et al., 1993). Cette propriété des protéines G a permis le développement d’outils qui ont grandement facilité la mise en place de tests pour la détection de l’activation des récepteurs ainsi que pour découvrir de nouveaux ligands ou apparier des récepteurs orphelins à leur ligand endogène (Kostenis et al., 2005).

Par ailleurs, les RCPG sont capables d’activer une, plusieurs ou bien toutes les familles de protéines G (Hermans, 2003 ; Wettschureck & Offermanns, 2005 ; Syrovatkina et al., 2016 ; Abboud et al., 2020 ; Hauser et al., 2021). Le terme de « promiscuité », pour illustrer le manque de « fidélité » de certains récepteurs, est souvent utilisé dans ce contexte. On parle également de promiscuité pour les protéines G qui peuvent se lier à la plupart des récepteurs, ce qui peut prêter à confusion (Kostenis et al., 2005). Les acides aminés qui déterminent la sélectivité du côté des protéines G peuvent être si peu nombreux qu’il était attendu qu’il en soit de même du côté des récepteurs, quelqu’en soit le type. Pourtant, les mécanismes ou les éléments structuraux qui expliquent la sélectivité ou la promiscuité de certains récepteurs envers les différentes familles de protéines G sont encore mal compris. Des études récentes ont apporté un éclairage sur ce problème essentiel pour comprendre la signalisation des RCPG. Les données structurales sur les complexes RCPG-Protéines G étant de plus en plus abouties (Moreira, 2014 ; Carpenter & Tate, 2017 ; García-Nafría & Tate, 2019), certaines avancées conceptuelles ont pu être récemment proposées. Par exemple, en analysant plusieurs interfaces connues, Flock et al. (2017) ont proposé que la capacité d’un récepteur donné à s’associer à une protéine G soit acquise (ou perdue) au cours de processus liés à l’évolution ou à la co-évolution. Dans ce modèle astucieux, les auteurs proposent que les motifs des protéines G reconnus par les récepteurs sont identiques mais que chaque récepteur utilise des résidus différents, comme lorsque des clés différentes ouvrent la même serrure. De plus, ce mécanisme serait la conséquence d’une évolution parallèle, deux récepteurs différents convergeant vers la reconnaissance d’une même protéine G par des processus distincts. D’autres auteurs ont réalisé une analyse exhaustive du profil de couplage de l’ensemble des récepteurs, qui est maintenant connu avec plus de précision (Inoue et al., 2019 ; Okashah et al., 2019 ; Hauser et al., 2021). Il ressort de ces études plus systématiques que, bien que l’on observe beaucoup de variabilité, certaines séquences de reconnaissance des protéines G sont communes, ce qui peut permettre de prédire, au moins dans certains cas, à quelle protéine G un récepteur va se lier. Par ailleurs, les récepteurs couplés à la famille Gq et Gs semblent présenter plus de promiscuité que les autres. À l’inverse, les récepteurs qui s’associent à la famille Gi sont plus sélectifs (Okashah et al., 2019).

Signalisation intracellulaire par les protéines G

Il était généralement admis que la signalisation des RCPG prenait place au niveau de la membrane cellulaire – assez logiquement puisque les protéines G sont ancrées dans la membrane – et que les arrestines étaient sensées empêcher toute liaison avec les protéines G. Toutefois ce paradigme a été modifié quand plusieurs équipes ont montré que certains récepteurs pouvaient se coupler aux protéines G dans des compartiments intracellulaires tels que les endosomes (Hanyaloglu & von Zastrow, 2008 ; Calebiro et al., 2010 ; Irannejad & von Zastrow, 2014 ; Lohse & Hofmann, 2015 ; Calebiro & Koszegi, 2019 ; von Zastrow & Sorkin, 2021). Cela a d’abord été observé pour des récepteurs couplés à Gs tels que le récepteur de la thyréostimuline (TSH) (Calebiro et al., 2009), celui de l’hormone parathyroïdienne (PTH) (Ferrandon et al., 2009) et le récepteur adrénergique β2AR (Irannejad et al., 2013 ; Lohse & Calebiro, 2013). De nombreux autres travaux sont venus corroborer ces observations et la liste de récepteurs capables de signaler de manière intracellulaire ne cesse de s’allonger. On peut citer par exemple les récepteurs dopaminergiques (Kotowski et al., 2011), ceux de la vasopressine (V2R) (Feinstein et al., 2013), du Glucagon-like peptide 1 (GLP-1R) (Kuna et al., 2013), de l’hormone lutéinisante (LHCGR) (Lyga et al., 2016) ou encore le récepteur du GIP (Ismail et al., 2016). Plus récemment, la signalisation intracellulaire de récepteurs couplés à Gq/11 a été mise en évidence (Wright et al., 2021). De plus, certains investigateurs ont proposé que les RCPG puissent signaler à partir d’autres compartiments tels les mitochondries (Hebert-Chatelain et al., 2016) et le noyau (Tadevosyan et al., 2012). Les implications de ces découvertes sont importantes tant au niveau physiologique que thérapeutique. En effet, s’ajoute alors un niveau de régulation spatial et temporel à la signalisation des RCPG, permettant de mieux comprendre certains processus physiologiques dans le temps. De plus, des possibilités de traitements ciblés uniquement sur certains processus cellulaires déclenchés par l’activation des RCPG pourraient aussi être envisagées.

Signalisation biaisée et protéines G

Il est à présent établi que certains ligands peuvent biaiser la signalisation des RCPG. Du fait de leur nature allostérique, les RCPG peuvent adopter des conformations distinctes en fonction du ligand qui s’y fixe. Chaque conformation peut se comporter différemment envers les partenaires intracellulaires et donc activer les voies de signalisation de manière distincte. Ce phénomène a pour le moment été principalement mesuré expérimentalement sur les biais entre protéines G et arrestines par exemple (Kenakin, 2011, 2013 ; Kolb et al., 2021). Cependant, cette signalisation biaisée pourrait être mise à profit également pour cibler des récepteurs qui s’associent à plusieurs sous-types de protéines G. Cela nécessite la mise en place de tests qui permettent le profilage des protéines G pour un même récepteur (Laschet et al., 2019 ; Laschet & Hanson, 2021 ; Mancini et al., 2021 ; Wright & Bouvier, 2021). Un des systèmes les mieux étudiés concerne les récepteurs dopaminergiques. Dès la fin des années 1990, certaines études ont relevé que, bien que le récepteur D2 ne se lie qu’à une famille de protéines G (Gi/o), l’activation des différentes protéines G variait en fonction du ligand (Cordeaux et al., 2001 ; Gazi et al., 2003). En utilisant un test de complémentation pour chaque protéine G, notre groupe a montré que des agonistes D2 utilisés comme antiparkinsoniens avaient un profil différent pour Gi1 ou Go (Laschet et al., 2019). Des résultats similaires ont également été obtenus par d’autres investigateurs pour les antipsychotiques, qui ciblent également les récepteurs D2 (Von Moo et al., 2021). Le biais entre différentes protéines G a aussi été observé pour d’autres récepteurs tels que le récepteur cannabinoïde CB1 (Mukhopadhyay & Howlett, 2005) ou le récepteur de la thrombine PAR1 (McLaughlin et al., 2005). Ces phénomènes de biais peuvent être particulièrement pertinents dans la physiopathologie de quelques maladies. Par exemple, certaines mutations du récepteur de la mélatonine MT2 sont associées à un risque accru pour le diabète de type 2. Karamitri et al. (2018) ont montré sur 40 variants que ces mutations affectaient le profil d’activation des protéines G et de l’arrestine.

Conclusions

Depuis leur découverte au début des années 1980, les protéines G n’ont pas cessé de montrer leur importance au niveau de la signalisation cellulaire. La complexité de leur fonctionnement commence à peine à être révélée, notamment dans la dimension temporelle et spatiale de la signalisation. Le domaine de recherche des protéines G va continuer à se développer dans le futur dans de nombreuses directions. On peut raisonnablement estimer que les données structurelles de RCPG en complexes avec les protéines G vont continuer à s’accumuler, ce qui va entraîner une meilleure compréhension des facteurs qui déterminent la spécificité et la dynamique du couplage. Ces données devraient également contribuer à répondre aux questions liées à l’activation des protéines G au contact des récepteurs. De plus, de nombreux outils sont à présent disponibles pour mieux investiguer les nouvelles fonctions, notamment intracellulaires, des protéines G. Ces différents progrès vont permettre d’établir une cartographie complète des voies de signalisation prenant en compte la diversité des fonctions liées aux protéines G et aux RCPG. En effet, en intégrant les signaux venant de différents récepteurs, les protéines G font converger les informations vers une réponse cellulaire ciblée, spécifique et extrêmement précise. C’est pourquoi elles peuvent avoir un rôle important dans la physiopathologie de différentes maladies et sont régulièrement proposées comme cibles thérapeutiques (Arang & Gutkind, 2020 ; Kostenis et al., 2020 ; Li et al., 2020). Enfin, des mesures plus précises des biais liés aux protéines G sont aujourd’hui possibles et ne manqueront pas d’amener des avancées importantes dans le développement de nouveaux médicaments innovants agissant sur les RCPG.

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Citation de l’article: Hanson, J. (2021). Les protéines G : les transducteurs privilégiés des récepteurs à sept domaines transmembranaires. Biologie Aujourd’hui, 215, 95-106

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Modèle proposé par Earl W. Sutherland pour la génération d’AMPc par l’adénylate cyclase en réponse à diverses hormones. Adapté de Sutherland E.W., « Studies on the Mechanism of Hormone Action », présenté à la remise du prix Nobel de Physiologie ou Médecine 1971.
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thumbnail Figure 2

Cycle d’activation-désactivation des protéines G. Les protéines G sont des GTPases dont l’activité est modulée positivement par les Guanine exchange factors ou « GEF » (typiquement, les RCPG) qui facilitent l’échange du GDP par le GTP et négativement par les GTPase-activating proteins ou « GAP » (ex: Regulators of G protein signaling ou RGS).
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thumbnail Figure 3

Différentes voies de signalisation activées par les protéines G.
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thumbnail Figure 4

Structure 3D des protéines G. A. Sous-unité Gαs, seule, avec son domaine Ras et à « hélices α ». La protéine G a été cristallisée avec une molécule de GTP-γ-S afin de bloquer la sous-unité dans sa forme active (ce dérivé de GTP n’est pas hydrolysable). B. Récepteur β2AR en complexe avec la protéine Gαs. On peut distinguer l’hélice 5α qui forme des contacts importants avec le cœur du récepteur.
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