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Accueil Tous les numéros Volume 216 / Numéro 3-4 (2022) Biologie Aujourd’hui, 216 3-4 (2022) 145-153 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 216, Numéro 3-4, 2022
Page(s) 145 - 153
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2022012
Publié en ligne 6 février 2023

© Société de Biologie, 2023

Abréviations

GC : Glucocorticoïdes

HPA : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

LPS : Lipopolysaccharide

OT : Ocytocine

OTR : Récepteur de l’ocytocine

RCIU : Retard de croissance intra-utérin

TSA : Troubles du spectre autistique

La prématurité : un enjeu majeur de santé publique

Parmi plus de 5 millions de naissances par an, le taux estimé de naissances prématurées en Europe varie de 6,3 % à 13,3 % et a augmenté ces dernières années dans la plupart des pays (Zeitlin et al., 2013 ; Chawanpaiboon et al., 2019). Alors que la survie des enfants nés très prématurément (< 32 semaines de gestation) augmente, les morbidités néonatales associées à l’accouchement prématuré restent plus ou moins inchangées, entraînant des conditions difficiles pour le développement du cerveau. La grande prématurité est donc un facteur de risque majeur de déficience neurocognitive et de troubles neurocomportementaux pendant la petite enfance et à l’âge adulte (Delobel-Ayoub et al., 2009). Parmi les 50 000 grands prématurés mis au monde chaque année en Europe, 10 % développeront une infirmité motrice cérébrale et 35 % présenteront des déficits cognitifs et socio-émotionnels persistants entraînant des troubles neuropsychiatriques, notamment des troubles du spectre autistique (TSA) et des troubles de l’attention (Volpe, 2011). La prévention des lésions cérébrales chez les grands prématurés et de leurs conséquences à long terme est donc une priorité de santé publique.

L’altération du développement cérébral chez les prématurés et ses conséquences neurocomportementales

Les atteintes cérébrales chez les prématurés entraînent un amalgame complexe de lésions primaires et de troubles secondaires de la maturation et de la trophicité et, par conséquent, des problèmes neurocognitifs et comportementaux à long terme (Ball et al., 2017). Ont ainsi été décrits chez les prématurés une altération de la croissance cérébrale (Gui et al., 2019) et des réseaux de substance blanche dans les circuits associatifs et limbiques cortico-basaux et thalamo-corticaux impliquant le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex orbitofrontal (Fischi-Gomez et al., 2015) et l’amygdale (Cismaru et al., 2016). Ces modifications structurelles du cerveau ont été associées à des déficits du traitement précoce des émotions et de leur régulation (Langerock et al., 2013 ; Witt et al., 2014), ainsi qu’à des troubles de l’attention, du contrôle exécutif et du raisonnement social (Kalpakidou et al., 2014 ; Lejeune et al., 2016 ; Munoz-Moreno et al., 2016 ; Reveillon et al., 2016 ; Urben et al., 2017).

Stratégies de neuroprotection néonatale : un défi non résolu

L’absence de stratégies validées pour prévenir les conséquences neurodéveloppementales et socio-émotionnelles de la prématurité souligne la nécessité de poursuivre les recherches afin d’identifier la meilleure option pour préserver la trajectoire du développement du cerveau. En effet, la plupart des agents pharmacologiques n’induisent que peu ou pas d’effets cliniquement efficaces pour prévenir les lésions cérébrales périnatales (Natalucci et al., 2016 ; Shepherd et al., 2017 ; Ruegger et al., 2018 ; Fleiss & Gressens, 2019 ; Juul et al., 2020). Ainsi, aucune amélioration significative des capacités cognitives n’a été observée chez les enfants nés très prématurément entre 1990 et 2008 (Twilhaar et al., 2018).

En revanche, l’enrichissement de l’environnement basé sur des soins axés sur le développement, l’amélioration des expériences sensorielles, les soins kangourou et le contact peau à peau ont montré des effets positifs (Als et al., 2012 ; Charpak et al., 2017 ; Ropars et al., 2018 ; Pineda et al., 2020). De plus, l’exposition à la voix maternelle ou à la musique s’est avérée avoir des effets bénéfiques sur le développement du cerveau (Chikahisa et al., 2006 ; Loewy et al., 2013 ; Lordier et al., 2019a), et notamment réduire l’altération de la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux liée à une naissance prématurée (Lordier et al., 2019b). D’une manière générale, il est reconnu que les interventions parentales précoces sont associées à une meilleure évolution neurocognitive chez les grands prématurés (Herd et al., 2014).

Si les mécanismes qui sous-tendent ces effets restent inconnus, la modification de l’environnement hormonal du nourrisson en réponse à ces interventions pourrait jouer un rôle. En effet, un environnement nocif associé à un accouchement prématuré peut exacerber la réponse au stress chez les prématurés, en augmentant les concentrations sériques de cortisol et en réduisant la libération d’ocytocine (OT), une hormone fortement impliquée dans la reconnaissance sociale, les émotions et l’attachement parental (Rajamani et al., 2018). L’OT est un neuropeptide libéré par l’hypothalamus, connu pour atténuer l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien (HPA) et la libération de cortisol en réponse au stress, tant chez l’Homme (Cardoso et al., 2014) que chez les rongeurs (Windle et al., 1997, 2004 ; Neumann et al., 2000 ; Jurek et al., 2015 ; Mairesse et al., 2015). Outre son rôle dans le travail et la lactation, des études récentes ont également mis en évidence un rôle central de l’OT dans la régulation de la réponse inflammatoire dans le cerveau adulte (Karelina et al., 2011 ; Yuan et al., 2016 ; Amini-Khoei et al., 2017) et dans la médiation de plusieurs comportements, notamment la reconnaissance sociale et l’éducation des enfants, et les émotions. Chez les adultes humains, l’exposition à la musique induit une augmentation de la concentration d’OT et au contraire une diminution du cortisol dans la salive (Ooishi et al., 2017). Chez le rongeur, l’OT est une hormone importante pour la régulation du comportement et des soins maternels (Pedersen et al., 1982 ; Francis et al., 2000) ; de plus, les comportements sociaux, notamment ceux impliquant des vocalisations, sont associés à la libération d’OT (Tops, 2010 ; Theofanopoulou et al., 2017). Par conséquent, l’OT peut jouer un rôle important dans la médiation des bienfaits d’un enrichissement de l’environnement sur le cerveau en développement.

La neuro-inflammation : une caractéristique des lésions cérébrales périnatales

L’inflammation périnatale est un facteur de risque majeur de prématurité augurant une mauvaise évolution neurologique, avec des séquelles permanentes chez 9 millions de nourrissons chaque année (Dammann & Leviton, 2004 ; Volpe, 2008 ; Wu et al., 2009). Les événements périnataux indésirables associés à l’inflammation systémique sont connus pour activer les cellules microgliales (Hoogland et al., 2015), macrophages résidents du système nerveux central, et pour sensibiliser le cerveau en développement à une atteinte hypoxique ou excitatrice secondaire (Mallard & Hagberg, 2007). Les anomalies de l’élagage synaptique et de la croissance axonale, ainsi que le blocage de la lignée oligodendrocytaire entraînant une myélinisation défectueuse, sont des processus cellulaires majeurs impliqués dans ces vulnérabilités développementales et sont fortement associés à une activation microgliale anormale. Il reste à déterminer si d’autres acteurs clés, notamment le stress et les hormones, pourraient être impliqués dans le lien de causalité entre la prématurité ou le RCIU, l’activation microgliale et les lésions cérébrales et les troubles du développement qui en découlent (Figure 1).

thumbnail Figure 1

Rôle des cellules microgliales dans le développement des lésions cérébrales néonatales et leurs conséquences à long terme.

Rôle de la microglie dans le développement et la réparation des lésions cérébrales périnatales

Les cellules microgliales constituent un ensemble de types cellulaires hétérogènes dont le destin et le comportement varient en réponse à un stimulus donné (inflammatoire, hypoxique, toxique). Elles jouent un rôle majeur au cours du développement, notamment lorsque le cerveau est soumis à des événements périnataux anormaux (Salter & Stevens, 2017). L’activation microgliale est une caractéristique de la plupart des troubles neurologiques liés à des événements périnataux indésirables, acquérant des phénotypes dynamiques divers et complexes en fonction de la nature et de la gravité de la lésion, tant chez l’Homme que chez les rongeurs (Gautier et al., 2012 ; Chhor et al., 2013 ; Hellstrom Erkenstam et al., 2016). En réponse aux stimuli périnataux, ces cellules immunitaires peuvent exercer des effets négatifs ou positifs en libérant des produits neurotoxiques qui perturbent les processus de développement normaux ou en favorisant la réparation et la régénération. Aussi bien chez l’Homme que dans des modèles précliniques de lésions cérébrales périnatales, les fonctions neurotoxiques exacerbées de la microglie sont fortement associées à des déficiences comportementales et cognitives. Malgré l’impact délétère de leur activation cytotoxique, les cellules microgliales ont également des rôles physiologiques multiples dans la prolifération neuronale, la mort programmée des cellules neuronales, l’angiogenèse, la synaptogenèse et l’élagage synaptique, et peuvent médier des fonctions neuroprotectrices (Pont-Lezica et al., 2011 ; Hellwig et al., 2013). Les lésions tissulaires elles-mêmes sont de puissants modulateurs de la microglie visant à restaurer la fonction cellulaire dans des conditions lésionnelles. La reprogrammation de la microglie vers des fonctions physiologiques semble être une stratégie pertinente pour protéger le cerveau en développement contre les lésions (Rivest, 2009 ; Miron et al., 2013 ; Fumagalli et al., 2018). Ainsi, plusieurs hormones, dont les stéroïdes, les œstrogènes et la mélatonine, ont été signalées comme régulant directement ou indirectement l’activité microgliale pendant la période périnatale chez les rongeurs (Gomez-Gonzalez & Escobar, 2010 ; Robertson et al., 2013 ; Pansiot et al., 2016).

Environnement périnatal, axe hypothalamo-hypophysaire et système ocytoninergique

Un environnement défavorable pendant la grossesse et la période périnatale peut influencer les réponses hormonales du nouveau-né et avoir des conséquences neurocomportementales durables pendant la petite enfance et à l’âge adulte (Barker et al., 1993 ; Heim & Nemeroff, 1999). Le cerveau en développement est très sensible à la programmation prénatale, et les glucocorticoïdes (GC) produits en réponse au stress sont bien connus pour leurs effets sur ce processus (Seckl, 1998). Outre leurs actions anti-inflammatoires à faible dose, les GC, lorsqu’ils sont produits en excès et de manière chronique, deviennent pro-inflammatoires, notamment au moment de la séparation maternelle, une condition constante après un accouchement prématuré ou une prise en charge en soins intensifs néonataux (Meagher et al., 2010). De même, un effet direct de l’excès d’exposition aux GC sur la microglie a été associé à un phénotype pro-inflammatoire (Gomez-Gonzalez & Escobar, 2010 ; Slusarczyk et al., 2015 ; Hartig et al., 2016 ; Roque et al., 2016). Ces effets peuvent être liés à la régulation épigénétique des récepteurs nucléaires des GC (Sorrells & Sapolsky, 2007 ; Zhang et al., 2013 ; Zhu et al., 2017). Or l’OT est connue pour atténuer l’activation de l’axe HPA et la libération de GC en réponse au stress, tant chez l’Homme que chez le rongeur (Windle et al., 1997, 2004 ; Neumann et al., 2000 ; Jurek et al., 2015 ; Mairesse et al., 2015). Par conséquent, l’OT pourrait jouer un rôle important dans la protection du cerveau en développement en modulant la réactivité des cellules microgliales à une inflammation systémique en lien avec les complications inhérentes à un accouchement prématuré ou un RCIU.

L’ocytocine comme modulateur des fonctions du système nerveux central

Comme nous l’avons rappelé plus haut, l’OT est donc une hormone clé pendant la période périnatale et la parturition où elle est massivement libérée ; de plus, elle module la reconnaissance sociale, les émotions et la parentalité. Au cours de la vie postnatale précoce, elle est impliquée dans la transition excitatrice/inhibitrice du GABA (Tyzio et al., 2006) et l’inhibition de cette transition médiée par l’OT induit des troubles du spectre autistique (TSA) chez l’enfant (Tyzio et al., 2014). Par ailleurs, dans un modèle animal de TSA, il a été démontré que la libération centrale d’OT induite par l’activation chémogénétique des neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire améliorait le comportement social (Penagarikano et al., 2015). Outre son rôle dans les TSA, l’OT prévient certains troubles comportementaux fréquemment observés en cas de prématurité ou de RCIU, et associés à une neuro-inflammation exacerbée, notamment l’anxiété sociale, la schizophrénie et l’anorexie (Modi & Young, 2012 ; Young & Barrett, 2015 ; Lee et al., 2017 ; Salter & Stevens, 2017 ; Keech et al., 2018).

Par ailleurs, l’OT est une hormone importante pour la régulation du comportement et des soins maternels chez les rats (Pedersen et al., 1982 ; Francis et al., 2000). Chez l’Homme, l’augmentation des taux plasmatiques d’OT entre le premier et le deuxième trimestres de la grossesse est prédictive de l’attachement mère-enfant (Feldman et al., 2010). Or, cette première forme d’interaction sociale est toujours altérée par les soins néonataux après un accouchement prématuré et un RCIU. Le stress en début de vie perturbe le comportement d’attachement (Moriceau et al., 2009) qui, à son tour, affecte le système ocytocinergique endogène lui-même (Alves et al., 2015), conduisant à un risque accru de psychopathologie chez l’adulte (Hammock & Young, 2006 ; Gao et al., 2010) et de déficits cognitifs chez le jeune enfant (Sylva et al., 2011). Dans l’ensemble, ces données soutiennent fortement le rôle de l’OT comme modulateur de plusieurs systèmes en développement perturbés par le stress périnatal.

Relation entre l’ocytocine et l’activation de la microglie

Des études précliniques récentes ont mis en évidence un rôle central de l’OT dans la régulation d’une réponse inflammatoire centrale dans le cerveau mature (Karelina et al., 2011 ; Yuan et al., 2016 ; Amini-Khoei et al., 2017). Dans un modèle murin d’accident vasculaire cérébral chez l’adulte, l’OT endogène induit un effet neuroprotecteur de l’interaction sociale par son action anti-inflammatoire. L’exposition à l’OT réduit l’activation de la microglie et l’expression microgliale des cytokines pro-inflammatoires induites par le lipopolysaccharide (LPS) chez les souris adultes. L’action biologique de l’OT est liée à l’activation de son récepteur (OTR) à sept segments transmembranaires, couplé aux protéines Gq/Gi et exprimé à la fois dans les astrocytes et la microglie. L’exposition des cellules microgliales à un stimulus inflammatoire induit une augmentation de l’expression de l’OTR, ce qui suggère que le système OT est susceptible de jouer un rôle dans la modulation de l’activation microgliale. Les bases moléculaires de l’effet régulateur de l’OT sur la microglie restent mal comprises mais semblent impliquer plusieurs effecteurs de l’OTR, y compris ERK/MAPK, NFκB, le facteur d’élongation eucaryote 2, ou la balance entre le glutamate et le GABA (Pocock & Kettenmann, 2007).

Si plusieurs études ont porté sur le rôle de l’OT dans le cerveau mature, on ne sait que peu de choses sur son rôle dans la régulation de la microglie dans le cerveau en développement. L’interaction entre les neurones ocytocinergiques et la microglie peut être médiée par des projections vers le cortex préfrontal et le cortex cingulaire, également impliqués dans la cognition et les fonctions exécutives (Figure 2).

Dans un modèle de RCIU, nous avons récemment démontré une dysrégulation des gènes contrôlant la neuro-inflammation tôt après la naissance, associée à une trajectoire développementale anormale du cerveau (Rideau Batista Novais et al., 2016). Il a également été constaté que l’expression de l’OT était diminuée dans ce modèle ; de plus, il a été démontré que l’administration systémique de carbétocine, un agoniste sélectif d’OTR, de longue durée d’action et diffusible dans le cerveau, atténuait l’activation microgliale aux niveaux transcriptionnel et morphologique et assurait une neuroprotection à long terme (Mairesse et al., 2019). Ces expériences pharmacologiques suggèrent que le système OT/OTR pourrait être un modulateur clé de l’activité microgliale dans le cerveau en développement.

thumbnail Figure 2

Projections des neurones à OT dans les circuits de la récompense, du stress et interactions possibles avec la microglie dans le cerveau des rongeurs. Le PVN et le SON projettent vers l’hypophyse postérieure pour libérer l’OT au niveau périphérique. Les neurones parvocellulaires du PVN projettent également vers les circuits de la récompense (VTA et NAc), les circuits du stress (hippocampe, MeA, et libération intra-PVN), et jusqu’aux bulbes olfactifs (OB) et aux mPFC et ACC, où existe un grand nombre de microglies et qui sont impliqués dans la cognition et les fonctions exécutives. Les projections du mPFC vers le VTA et le NAc sont censées être essentielles au développement cortical et aux interactions sociales. PVN : noyau paraventriculaire ; SON : noyau supra-optique ; ACC : cortex cingulaire antérieur ; mPFC : cortex préfrontal médian ; VTA : aire tegmentaire ventrale ; NAc : noyau accumbens ; MeA : amygdale médiane ; AON : noyau olfactif antérieur ; OB : bulbes olfactifs ; OTR : récepteur de l’ocytocine ; CC : corps calleux.

Effets modulateurs de l’ocytocine sur le comportement maternel

L’OT est une hormone importante pour la régulation du comportement maternel et l’administration intracérébrale d’OT à des rattes vierges réduit la latence d’installation de ce comportement (Pedersen et al., 1982).

Chez l’Homme, des taux plus élevés d’OT sont observés chez les mères ayant un contact affectueux plus important (Feldman et al., 2010).

Chez l’animal, des résultats similaires ont été rapportés tels que des troubles anxieux et une hyperactivité de l’axe HPA lorsque l’attachement est déficient (Liu et al., 1997, 2000 ; Caldji et al., 1998).

Il existe donc une forte interaction entre l’OT et l’attachement maternel, d’une part, et les effets positifs d’un comportement maternel attentionné/aimant sur le développement neurocomportemental de la progéniture, d’autre part. Ainsi, il est possible de suggérer une interaction fonctionnelle entre l’OT et les soins maternels pouvant aboutir à un effet neuroprotecteur indirect sur l’enfant à risque de handicap ultérieur.

Conclusion

La réduction de l’inflammation systémique et de la neuro-inflammation pourrait représenter une stratégie thérapeutique valable pour le traitement des lésions cérébrales chez les prématurés et/ou de la prévention de leurs conséquences neurodéveloppementales. Dans ce contexte, l’OT pourrait exercer un rôle central grâce à sa capacité à moduler le système immunitaire et les microglies cérébrales vers un phénotype anti-inflammatoire. Cependant, les effets bénéfiques de l’OT ne sont pas seulement liés à son action sur la neuro-inflammation, mais aussi à son action sur le développement de circuits neuronaux. En effet, l’OT joue également un rôle clé dans la régulation du switch GABA et le bon équilibre entre la transmission excitatrice et inhibitrice, dont les altérations peuvent conduire à l’apparition de troubles du développement neurologique. Enfin, l’OT est aussi un important régulateur du comportement maternel dont les altérations en période postnatale sont corrélées à l’apparition de troubles comportementaux et neuroendocriniens ultérieurs.

En conclusion, les données actuelles confortent le rôle de l’OT comme agent neuroprotecteur potentiel dans le cerveau en développement.

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Citation de l’article : Baud, O., Knoop, M., Jacquens, A., et Possovre, M.-L. (2022). Ocytocine : une nouvelle cible de neuroprotection ? Biologie Aujourd’hui, 216, 145-153

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Rôle des cellules microgliales dans le développement des lésions cérébrales néonatales et leurs conséquences à long terme.
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Projections des neurones à OT dans les circuits de la récompense, du stress et interactions possibles avec la microglie dans le cerveau des rongeurs. Le PVN et le SON projettent vers l’hypophyse postérieure pour libérer l’OT au niveau périphérique. Les neurones parvocellulaires du PVN projettent également vers les circuits de la récompense (VTA et NAc), les circuits du stress (hippocampe, MeA, et libération intra-PVN), et jusqu’aux bulbes olfactifs (OB) et aux mPFC et ACC, où existe un grand nombre de microglies et qui sont impliqués dans la cognition et les fonctions exécutives. Les projections du mPFC vers le VTA et le NAc sont censées être essentielles au développement cortical et aux interactions sociales. PVN : noyau paraventriculaire ; SON : noyau supra-optique ; ACC : cortex cingulaire antérieur ; mPFC : cortex préfrontal médian ; VTA : aire tegmentaire ventrale ; NAc : noyau accumbens ; MeA : amygdale médiane ; AON : noyau olfactif antérieur ; OB : bulbes olfactifs ; OTR : récepteur de l’ocytocine ; CC : corps calleux.
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