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Accueil Tous les numéros Volume 217 / Numéro 3-4 (2023) Biologie Aujourd’hui, 217 3-4 (2023) 219-231 Full HTML
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Issue
Biologie Aujourd’hui
Volume 217, Number 3-4, 2023
Page(s) 219 - 231
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2023036
Published online 29 novembre 2023

© Société de Biologie, 2023

Abréviations

AOP : Adverse Outcome Pathways

CPF : Chlorpyrifos

DES : Diéthylstilbestrol

DIO : Désiodase

DIT : Diiodotyrosine

DOHaD : Developmental Origins of Health and Disease

Duox : Dual oxydase 2

ECHA : European Chemicals Agency

EFSA : European Food Safety Authority (Autorité Européenne de Sécurité des Aliments)

EPA : Environmental Protection Agency

HT : Hormone thyroïdienne

KE : Key events (événements clés)

MIT : Monoiodotyrosine

MSE : Mesures de Santé Environnementale

PE : Perturbateur endocrinien

T3 : Triiodothyronine

T4 : Thyroxine (tétraiodothyronine)

TG : Thyroglobuline

WHO : World Health Organization (OMS : Organisation Mondiale de la Santé)

Introduction

Depuis les années 1970, la réglementation sur les produits chimiques est morcelée par type d’usage et modifiée selon les effets de toxicité (aiguë, chronique) ou selon les effets au niveau de l’ADN (ex : mutagène) ou sur certaines fonctions physiologiques (ex : reproduction). Cette réglementation a permis de limiter l’utilisation ou d’interdire certains produits, et ainsi réduire leurs impacts sur la biodiversité et la santé humaine. C’est lors de la conférence de Wingspread (1991) qu’ont été décrits pour la première fois les perturbateurs endocriniens (PE), et avec eux la problématique d’une nouvelle évaluation du risque. En effet les hormones étant conservées parmi les espèces, les effets de leurs perturbations peuvent concerner toutes les espèces animales, via plusieurs axes endocriniens interconnectés. Plus récemment, l’approche « une seule santé – One health » a mis en relief l’importance de considérer les effets des PE avec les autres paramètres qui peuvent modifier l’état physiologique d’un individu et donc changer sa réponse à un stimulus et cela chez l’ensemble des êtres vivants qui sont interconnectés. Ces paramètres tels que la température (e.g. le réchauffement climatique), qui affecte les hétérothermes mais aussi les homéothermes, l’âge, le stress (aigu ou chronique), les facteurs physiques (lumières artificielles, ondes électromagnétiques…) forment l’exposome. Ce concept, décrit en 2005 par Christopher Wild, directeur du Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC), suggère que la trajectoire de vie d’un individu est directement influencée par une pression environnementale variable en intensité et en fréquence, pouvant aller jusqu’à l’extinction d’une espèce. Ceci rend ces paramètres complexes à appréhender et étudier.

Ces 30 dernières années, les voies EATS (Œstrogénique, Androgénique, Thyroïdienne et Stéroïdienne non sexuelle) ont été parmi les plus étudiées et ceci chez un grand nombre d’espèces. Néanmoins, un changement majeur observé ces dernières années dans la recherche des effets des perturbateurs des axes stéroïdien et thyroïdien a été de comprendre que l’étude des conséquences des PE sur ces axes ne devait pas se faire uniquement au niveau des glandes sécrétrices, mais aussi sur les organes cibles. Pour la santé humaine comme pour la biodiversité, ceci implique de mieux connaître l’ensemble des fonctions et rôles des hormones et de leurs interactions croisées, ce qui n’est actuellement pas le cas. Pour les effets sur l’environnement, quelques espèces modèles sont utilisées, souvent par convenance. Ces clades, aux conditions de vie spécifiques, représentent des espèces variées dont les conditions de vie diffèrent. Le rôle des hormones sur leur physiologie n’a, pour certaines espèces, jamais été décrit.

Spécifiquement, l’étude des effets des perturbateurs sur l’axe thyroïdien ainsi que sur le développement cérébral nécessite un approfondissement des connaissances sur les différents rôles des hormones thyroïdiennes (HT) sur les cellules impliquées dans la neurogenèse, sur leurs actions et au niveau de tissus périphériques ainsi que sur les interactions de l’axe thyroïdien avec les autres voies hormonales. De plus, il est crucial de comprendre la balance des interactions entre le génome et l’environnement et son influence sur l’épigénome.

De façon générale, si l’on veut appréhender comment agissent les PE sur les organismes vivants, il est nécessaire d’intégrer dans une approche translationnelle les résultats issus de domaines scientifiques complémentaires : observations de perturbations dans la faune sauvage, surveillance épidémiologique des populations humaines, recherche des aspects moléculaires, cellulaires et intégrés en recherche fondamentale avec l’exposition de modèles animaux et cellulaires à des substances seules ou en mélanges à différentes périodes du développement, et enfin consolidation des liens interdisciplinaires pour une prise en compte holistique des effets des PE sur le vivant et réglementer sa protection.

Les perturbateurs endocriniens chimiques : des toxiques pas comme les autres

Depuis plus de 30 ans, les observations dans la faune sauvage et les études scientifiques mettent en évidence les effets possibles des PE sur l’ensemble des voies endocriniennes avec en particulier des résultats déterminants concernant leurs effets sur la reproduction (Skakkebaek et al., 2016 ; Vabre et al., 2017) ou encore le système thyroïdien et le neurodéveloppement (Bernal, 2022; Caporale et al., 2022). De plus en plus de données sont également disponibles concernant les effets des PE sur les voies stéroïdiennes (Sanderson, 2006) et l’épigénome (Anway & Skinner, 2006 ; Feil & Fraga, 2012). Les PE ont été définis en 1991 à Wingspread (Wisconsin, USA) à l’initiative de Theodora Colborn : ces substances chimiques, en grande majorité issues des activités humaines, peuvent provoquer chez l’animal et chez l’homme, des troubles de la croissance et du développement, des anomalies de la puberté, des pathologies thyroïdiennes, des maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité, des troubles de la reproduction et certains cancers (Hotchkiss et al., 2008 ; WHO, 2012). La définition la plus commune des PE est celle de l’OMS (2002) : « Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances qui altère les fonctions du système endocrinien et de ce fait induit des effets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous)-populations ».

Les grands principes d’actions spécifiques aux PE ont fait l’objet de différentes déclarations par la communauté scientifique et l’Endocrine Society aux débuts des années 2010 (Zoeller et al., 2012 ; Gore et al., 2015 ; Skakkebaek et al., 2016) afin de préciser qu’ils ne suivent pas le mode d’action des agents toxiques classiques (plomb, cyanure, arsenic, monoxyde de carbone…), dont la toxicité dépend essentiellement d’un effet dose, et comportent des mécanismes d’action spécifiques (Tableau 1).

Ces principes étant intégrés, on se heurte alors à trois principales difficultés méthodologiques pour étudier et comprendre les mécanismes d’action des PE :

  1. Comment étudier les substances seules ou en mélanges telles qu’on les retrouve dans les matrices biologiques et l’environnement ?

  2. Comment relier les effets néfastes (maladies) à un ou des évènements déclencheurs survenus lors des phases du développement embryonnaire (sur les cellules germinales ou somatiques) et ceux liés aux ré-expositions durant la vie ?

  3. Comment doit-t-on prendre en compte les autres paramètres de l’exposome ?

Tableau 1

 : Les grands principes d’action spécifiques aux PE.

Étudier les substances seules ou en mélanges

Les dosages effectués dans les différentes matrices biologiques de l’environnement (air, sol, eau) et des êtres vivants (sang, urine, cheveux, tissus, placenta, liquide amniotique…) mettent en évidence que des mélanges de substances chimiques de natures différentes sont présents de façon ubiquitaire.

Chez les femmes enceintes en particulier, on retrouve systématiquement une contamination maternelle par de nombreuses substances chimiques, certaines avec des demi-vies courtes (bisphénols, phtalates), d’autres avec un caractère persistant (pesticides organochlorés, perfluorés) alors qu’elles sont bannies depuis plusieurs décennies. Le placenta n’empêche pas le passage de ces substances vers le fœtus : phtalates, polybromés, métaux lourds, polluants organiques persistants, polychlorobiphényles, acide perfluorooctanoïque et ses sels sont mesurables dans des matrices liées à l’environnement fœtal (liquide amniotique, sang de cordon, méconium, cheveux) (Buck-Louis et al., 2019). L’hypothèse scientifique des origines développementales de la santé et de la maladie (DOHaD) est largement reprise dans les études sur les origines de l’épidémie mondiale de diabète et d’obésité (Aschard et al., 2012 ; Limesand et al., 2019) mais également dans celles des causes des troubles du neurodéveloppement en augmentation dans les pays industrialisés. Les mélanges de substances chimiques ubiquitaires détectées chez les femmes enceintes sont reproduits en laboratoire et leurs effets étudiés sur des modèles in vivo et in vitro afin d’explorer des hypothèses mécanistiques et l’impact sur la descendance. Par exemple, une recherche translationnelle intégrant des données épidémiologiques et expérimentales a été publiée dans la revue Science en février 2022 (voir ci-après). Cette stratégie a permis de valider expérimentalement (par l’étude des perturbations des réseaux de régulations hormonales dans les organoïdes cérébraux humains et dans les organismes modèles Xenopus laevis et Danio rerio) une corrélation entre l’exposition à un mélange de PE au début de la grossesse et un retard de langage à 30 mois chez la progéniture (Caporale et al., 2022).

Relier les effets néfastes (maladies) à un ou des évènements déclencheurs survenus lors des phases du développement embryonnaire

L’évaluation scientifique des risques de perturbation endocrinienne par des substances est un préalable indispensable avant d’établir la règlementation régissant leur commercialisation et leur utilisation. Cette évaluation se fait à l’aide de tests validés qui analysent les effets des substances seules sur différentes voies endocriniennes prises individuellement. Cependant nous manquons de tests sensibles et spécifiques de certaines hormones, et nous manquons parfois de preuves dans les chaînes d’évènements liant un effet initiateur à un évènement néfaste.

De nouveaux modèles AOP (Adverse Outcome Pathways), basés sur une vision linéaire des évènements biologiques, ont été développés et promus par l’OCDE (Figure 1). Cette vision vise à relier une cascade d’évènements identifiés, avec comme point de départ un évènement moléculaire initial (MIE, Molecular Initiating Event), des évènements clés (KE, Key Events) et un effet néfaste (Adverse Outcome). Cette vision, bien que pensée pour des molécules seules, peut être utilisée pour des mélanges de molécules et pourrait permettre, si les liens de causalité entre chaque KE sont très fortement documentés, de prédire des effets néfastes. Les voies des effets indésirables, qui résument la compréhension mécanistique des effets toxicologiques, ont été mises en évidence en tant qu’outil prometteur pour intégrer les données provenant de nouvelles méthodes in vitro et in silico dans les évaluations des risques chimiques (Bajard et al., 2023). Cependant se pose la question de l’évaluation des risques des substances lorsqu’elles sont en mélange, puisque leurs effets ne sont ni monotones ni systématiquement cumulatifs et donc difficiles à modéliser (Vandenberg et al., 2012 ; Barouki, 2017). Les « réseaux d’AOP », qui correspondent à la mise en œuvre fonctionnelle des AOP individuels, sont plus représentatifs de la biologie complexe où un évènement peut affecter plusieurs voies différentes, ou avoir des conséquences sur plusieurs partenaires protéiques. Cependant, il n’existe actuellement aucune approche harmonisée validée pour générer des réseaux AOP (Aguayo-Orozco et al., 2019 ; Wiklund et al., 2023).

La découverte du rôle de l’épigénome comme acteur essentiel de la plasticité des réponses des organismes vivants aux stimuli environnementaux conduit à mieux comprendre les effets (potentiellement négatifs) des contaminants chimiques sur l’ensemble des mécanismes génétiques et épigénétiques (Anway & Skinner, 2006 ; Barouki et al., 2018). En effet, de nombreux contaminants chimiques peuvent interagir avec l’ADN (agents mutagènes ou génotoxiques) ou son environnement régulateur d’expression (épigénétique). Dans les années 1970 ont été observés des effets du distilbène ou diéthylstilbestrol (DES), médicament œstrogénique, sur la génération des filles exposées in utero à ce composé puis sur leurs propres enfants (Robotti, 2021). Ces observations ont mis en évidence la possibilité d’une toxicité différée dans le temps et d’une transmission entre générations. D’autres exemples ont ensuite montré que des contaminants pouvaient modifier différents marqueurs épigénétiques, notamment la méthylation de l’ADN au niveau des promoteurs des gènes ou l’expression des micro-ARN (Feil & Fraga, 2012 ; Barouki et al., 2018 ; Rattan & Flaws, 2019).

Enfin, lorsque l’on étudie les effets des PE sur les organismes vivants et la biodiversité, il est très important de prendre en compte dans le même temps les autres expositions environnementales, non chimiques, qui ont également un impact sur le système endocrinien et les régulations épigénétiques : bruits (Ababzadeh et al., 2020 ; Berlow et al., 2022), ondes électromagnétiques (McCredden et al., 2022 ; Pophof et al., 2023), lumières artificielles (Russart & Nelson, 2018), changement climatique (Mansouri et al., 2022 ; Murray et al., 2022). Des facteurs aggravants ou protecteurs pourraient alors être découverts. Les PE ne sont pas les seuls facteurs de l’environnement qui influencent notre santé tout au long de la vie. Le concept d’exposome défini précédemment inclut la totalité des expositions à des facteurs environnementaux subis par un organisme humain de sa conception à sa mort (Beronius et al., 2020). Ce concept intègre non seulement l’environnement chimique et physique mais aussi des composantes psychologiques et socio-économiques (Niedzwiecki & Miller, 2017). Il prend en compte la temporalité des expositions et le délai possible entre le moment de l’exposition et l’apparition des pathologies. L’ensemble de ces facteurs de l’exposome agit en synergie sur les organismes vivants et sollicite les mécanismes d’adaptation (système hormonal, épigénétique) et de détoxification (système rénal et hépatique) avec une addition d’effets dont la résultante est difficile à modéliser en raison de variations possibles de chacun de ces mécanismes. Une approche type « réseau d’AOP » sous-tendue par l’intelligence artificielle pourrait permettre d’appréhender les effets de mélanges de composés chimiques en parallèle avec les autres paramètres de l’exposome. Il existe un point de bascule où les modifications biologiques entraînent une perturbation irréversible dans l’organisme vivant, conduisant à l’apparition de la maladie. Ce point de bascule et la part réversible du phénomène ne sont pas encore décrits en médecine environnementale.

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Exemple d’une chaine d’évènements reliant une baisse de l’apport en iode à un comportement cognitif altéré. Un évènement moléculaire altéré (ici une baisse de l’incorporation de l’iode due à une diminution de l’activité du symport Na+/I−) entraine une réduction de la synthèse des HT au niveau des cellules de la thyroïde. En découle une baisse des taux d’hormones dans la circulation sanguine ainsi qu’au niveau tissulaire et notamment cérébral. S’ensuivent des dysfonctionnements cellulaires, tissulaires et fonctionnels au niveau de l’organe et de l’organisme. À noter que les chaînes d’évènements peuvent avoir un poids de preuve variable. Ici les flèches pleines indiquent un lien fortement soutenu par des données, celle en hachuré indique un lien modéré (inspiré de l’AOP 54 validée en 2018, aopwiki.org).

Compléter les connaissances fondamentales sur la physiologie des hormones nourrit la recherche des effets des perturbateurs endocriniens. Exemple des hormones thyroïdiennes.

Les HT sont les seules molécules iodées de notre organisme. En 1895, Fugen Baumann découvrit qu’une substance iodée pouvait être extraite de la glande thyroïde (Baumann, 1895). Cette hormone contenant de l’iode (3,3’,5,5’-tétraiodothyronine ou thyroxine ou T4) a ensuite été isolée et cristallisée par Edward Kendall en 1915 (Kendall, 1915). Il aura fallu attendre 1952 et les travaux de Roche et ceux de Gross et Pitt-Rivers pour identifier la seconde forme T3 de l’hormone (3,3’,5-triiodothyronine) (Gross & Pitt-Rivers, 1952 ; Roche et al., 1952). Les HT sont majoritairement synthétisées par la glande thyroïde, composée de follicules formés de thyréocytes et de colloïde. La synthèse des hormones nécessite de l’iode apporté de façon exogène, qui est incorporé par la glande sous forme ionique grâce au symport iodure-sodium NIS. L’iodure est ensuite oxydé et couplé aux résidus tyrosines (plus d’une centaine dans la thyroglobuline) grâce à la thyroïde peroxydase (TPO) et à l’H2O2 apportée par l’enzyme Duox2. Les monoiodotyrosine (MIT) ou diodotyrosine (DIT) formées sont ensuite couplées en thyroxine (T4 = DIT + DIT) et en triiodothyronine (T3 = MIT + DIT). La T3 et la T4 sont excrétées dans la circulation sanguine via des transporteurs membranaires MCT8 (Friesema et al., 2004). Chez l’adulte, la production journalière de HT est de 100 μg de T4 et de 30 μg de T3. La T4, inactive au niveau transcriptionnel, représente environ 80 % des hormones produites par la thyroïde. Elle peut être convertie en T3, la forme active au niveau des gènes, sous l’action des désiodases (DIO), enzymes dépendantes du sélénium, qui activent ou désactivent les HT par ajout (T4) ou élimination (T3) d’atomes d’iode. La glande thyroïde produit 100 % de la T4 et seulement 20 % de la T3 circulante (Demeneix, 2019), une désiodation ayant lieu également dans les tissus cibles des HT (Braverman et al., 1970). La synthèse des HT est contrôlée par l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. La thyroïde est stimulée par la thyrotropine TSH (Thyroid Stimulating Hormone) qui est secrétée par l’antéhypophyse (Zoeller et al., 2007 ; Carvalho & Dupuy, 2017). La production de TSH est elle-même sous le contrôle de la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone), secrétée par l’hypothalamus.

Cette signalisation complexe, qui nécessite un apport d’iode exogène, de multiples réactions enzymatiques et divers partenaires protéiques, est conservée parmi les vertébrés depuis 450 millions d’années d’évolution. De nombreuses questions sur les avantages évolutifs apportés par la conservation des hormones se posent : développement du cerveau ? augmentation des facultés cognitives ? apparition des mâchoires (prédateur) et de la gaine de myéline (proie qui s’échappe plus vite) ? Il apparaît que les HT ont des rôles divers et essentiels lors du développement. La majorité des animaux a souvent un pic de production des HT lors d’une transition d’un stade « larvaire vers juvénile » intra- ou extra-utérin (contrôlée en partie par les HT), permettant la métamorphose des amphibiens (Leloup & Buscaglia 1977 ; Buchholz, 2015) ou celle des poissons plats (Marchand et al., 2004). Chez les mammifères, le pic des HT a lieu peu après la naissance (3 jours chez l’homme, 10–15 jours chez le rat ou la souris) et permet la maturation du système nerveux central (Bernal, 2022). Chez l’adulte, les HT ont un rôle sur l’humeur et la thermogenèse. Les HT régulent finement des processus cellulaires comme la prolifération, la migration, la différenciation cellulaire, le métabolisme mitochondrial (Gothié et al., 2017), la synaptogenèse, la thermogenèse. Pour autant, de nouvelles techniques de séquençage et d’édition du génome (comme la technologie CrispR-Cas9), ainsi que des approches intégrées multiaxes, ont permis l’accroissement des connaissances fondamentales sur le rôle des HT. Par exemple, jusqu’aux années 2000, il était admis que ces hormones étaient incorporées dans les cellules cibles par simple diffusion (Rao, 1981). Cette hypothèse était basée sur les propriétés lipophiles des HT qui pouvaient être « capturées » dans la cellule par endocytose. Néanmoins plusieurs familles de transporteurs des HT ont depuis été identifiées. Les transporteurs membranaires MCT8, MCT10 et OATP1C1 ont été démontrés comme étant spécifiques des HT (Groeneweg et al., 2020).

Il a également été démontré que la période de développement embryonnaire est une période de susceptibilité à des modifications fines des niveaux hormonaux (Korevaar et al., 2016 ; Levie et al., 2019). Il a été longtemps admis que les HT n’avaient pas de rôle pendant le développement (in utero chez les mammifères). En effet, les forts niveaux de l’enzyme inactivante désiodase de type 3 dans le placenta et les faibles niveaux d’HT dans le compartiment fœtal suggéraient cette absence d’effet (Abuid et al., 1973 ; Mortimer et al., 1996).

Pourtant des données récentes ont montré que le transport des hormones (par MCT8) et de l’iode (par NIS) était actif durant les phases précoces du développement (Chan et al., 2009 ; Walker et al., 2019). Il a été montré que des légères variations dans les niveaux de T3 et T4 pendant le premier trimestre de grossesse influencent directement les fonctions cognitives de l’enfant à 6 ou 8 ans. La glande thyroïde fœtale humaine n’étant pas entièrement développée avant la 18–20e semaine de gestation, l’embryon dépend entièrement des apports maternels en iode et en HT (pour revue, voir Korevaar et al., 2018). Pop et ses collaborateurs ont montré que des taux faibles de T4 maternelle pendant le premier trimestre sont associés avec un développement psychomoteur altéré chez l’enfant (Pop et al., 1999). Une hypothyroxinémie maternelle pendant le début de grossesse a également été associée à des temps de réaction allongés lors de tests cognitifs chez les enfants (Finken et al., 2013). Plus récemment, une étude menée par le groupe de Robin Peeters sur la cohorte néerlandaise « Génération R » a montré une association entre les niveaux de T4 libre chez la mère et une diminution du QI. Les corrélations montrent qu’entre 12 et 20 pmol/L de T4 libre chez la mère, les enfants ont le maximum de chances d’avoir un QI supérieur à 100 et le minimum de risques d’avoir un QI inférieur à 85. En cas d’hypo- comme d’hyper-thyroxinémie, les risques d’abaissement du QI sont fortement augmentés (Korevaar et al., 2016). Une méta-analyse a montré que des baisses de QI peuvent être également corrélées à des niveaux d’iode faibles (Levie et al., 2019). Les fluctuations des HT maternelles lors de cette période gestationnelle ont donc un impact sur le QI ainsi que sur la morphologie cérébrale de l’enfant à naître. Des expériences chez la souris ont montré que le destin des cellules souches neurales est directement influencé par la présence des HT (López-Juárez et al., 2012). Une exposition à la T3 provoque un destin neuronal tandis qu’une fenêtre sans hormone va induire une différenciation en précurseur oligodendrocytaire (Remaud et al., 2017).

De nombreuses données épidémiologiques montrent, depuis les années 1980, une augmentation de certains troubles neurodéveloppementaux (troubles de l’attention avec ou sans hyperactivité, troubles du syndrome autistique : +150 % depuis les années 1990) (Mughal et al., 2018 ; Demeneix, 2019), ainsi que de pathologies neurodégénératives (scléroses en plaques : +15 % entre 2013 et 2020) (Walton et al., 2020) et de cas d’hypothyroïdies congénitales avec glande en place : +5,1 % détectées à la naissance en France (mais pas de changement pour les hypothyroïdies dues à des glandes ectopiques) (Barry et al., 2016 ; Van Trotsenburg et al., 2021). Comme la période qui s’est écoulée depuis n’est que d’une quarantaine d’années, il semble exclu qu’une hypothèse génétique puisse être envisagée de façon exclusive pour expliquer une telle évolution. L’environnement holistique (ou exposome) et tout particulièrement l’environnement chimique sont bien plus probablement en cause (McNally et al., 2021).

Des molécules chimiques perturbant le bon fonctionnement des HT pourraient donc impacter le développement neuronal ou d’autres fonctions non encore décrites chez les mammifères, car, comme mentionné précédemment, les rôles des HT ne sont pas encore connus de façon exhaustive et leurs cinétiques d’élimination ou d’accumulation non plus. Par exemple nous avons montré que le sulfonate de perfluorooctane (PFOS), un composé perfluoré utilisé dans les revêtements antiadhésifs, s’accumulait dans la gaine de myéline des nouveau-nés lorsque les mères gestantes y avaient été exposées (Butruille et al., 2023). Les conséquences d’une perturbation des HT peuvent être une absence de métamorphose chez les amphibiens ou une modification de la proportion des cellules souches à devenir gliales ou neuronales (Fini et al., 2012). Mais la découverte de nouveaux rôles de ces hormones permet d’étendre également la compréhension et la diversité des impacts des perturbateurs de cette voie de signalisation. À titre d’exemple, ce n‘est qu’en 2021 que l’équipe du Pr Laudet a montré que le nombre de bandes (de 0 à 3) présentes sur les flancs des poissons-clowns (Amphiprion percula) dépendait des HT : in vivo, l’apparition des bandes blanches des poissons-clowns juvéniles est modulée pendant la métamorphose en fonction de l’espèce d’anémone de mer dans laquelle ils sont hébergés. L’analyse transcriptomique des juvéniles hébergés par l’anémone Stichodactyla gigantea (Sg), qui expriment le plus tôt la bande blanche, a révélé une expression plus élevée de Duox, une oxydase double impliquée dans la production des HT, par rapport à ceux hébergés par Heteractis magnifica (Hm). Des expériences complémentaires ont montré que l’apparition des bandes dépendait d’une élévation des concentrations d’HT et que l’ajout simultané d’HT et d’un cocktail de trois anti-thyroïdiens (méthimazole, perchlorate et acide iopanoïque) empêchait cette apparition (Salis et al., 2021).

De même, Fini et al. (2017) ont montré qu’un mélange de 15 molécules chimiques ubiquitaires, à des concentrations mesurées dans le liquide amniotique de femmes enceintes, perturbe le bon fonctionnement des HT et le développement du cerveau chez l’amphibien (activité transcriptionnelle dépendante des HT, développement neural, comportement). D’après Heindel & Zoeller (2003), la production et la signalisation des HT sont susceptibles d’être perturbées davantage par des produits chimiques que tout autre système endocrinien. Les molécules qui perturbent les HT peuvent agir sur différents sites chez la mère, le fœtus et l’enfant, à plusieurs niveaux des voies de signalisations et sur des protéines variées. Ces perturbations ont des conséquences sur la différenciation des cellules neuronales et l’expression de certains gènes (Gilbert et al., 2020). Parmi les pesticides, il existe de nombreux perturbateurs des HT. En 2013, l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) a estimé que 101/287 pesticides étaient des perturbateurs de ces hormones (EFSA, 2013). En 2022, 70 pesticides ont été réévalués par l’EFSA pour leur potentiel de perturbation endocrinienne. Dix ont été identifiés comme PE, et, parmi eux, 7 pour la perturbation thyroïdienne (communication personnelle). Les nouvelles connaissances sur les effets physiologiques des perturbateurs thyroïdiens permettent à la fois de décrire les impacts mais aussi d’envisager de nouveaux paramètres, plus pertinents et plus sensibles aux PE, qui pourraient compléter les tests toxicologiques actuellement requis au niveau international.

Avantages et inconvénients des approches cumulative et translationnelle de l’impact des perturbateurs thyroïdiens sur l’ensemble des organismes vivants

L’évaluation du risque d’une molécule chimique est basée sur une prise en compte des études montrant des effets sur des modèles de laboratoire qui peuvent être in silico, in vitro ou in vivo, et sur l’accumulation de données générées avec des modes opératoires et des doses variables. Il est important de savoir que des données différentes sont utilisées pour évaluer le risque au regard de 1) la santé humaine, basée sur des recherches in vitro et in vivo sur des mammifères ou 2) l’environnement, où toutes les autres espèces de vertébrés non mammifères ou invertébrés peuvent être utilisées. Cette dichotomie est très discutable au regard de ce que nous avons développé précédemment, à savoir que les mêmes hormones sont présentes chez tous les vertébrés. Une espèce de la deuxième catégorie, non mammifère, sensible aux perturbations d’un axe endocrinien donné pourrait tout aussi bien permettre de prédire des effets sur la santé humaine qu’une espèce évolutivement plus proche.

Pour illustrer l’intérêt des études complémentaires dans l’évaluation des PE nous prendrons ici l’exemple d’une substance très présente dans l’environnement : le chlorpyrifos. Avec cet exemple, nous démontrons que plusieurs approches complémentaires sont utiles pour évaluer l’impact d’une substance sur l’homme et son environnement : la recherche fondamentale, les études épidémiologiques, les études in natura et les études globales (Figure 2).

Le chlorpyrifos est un insecticide organophosphoré utilisé pour lutter contre les moustiques, les mouches dans les champs de maïs, et autrefois contre les insectes domestiques (EPA-US, 2000). Sa production en 2006 était estimée à 100 000 tonnes/an (Ineris, 2006). En France, le chlorpyrifos était également utilisé en mélange pour pulvérisation aérienne sur divers végétaux comme les arbres fruitiers. Le principal effet toxique connu du chlorpyrifos chez les humains, les animaux de laboratoire, et les insectes était l’inhibition de l’acétylcholinestérase. Cependant, en 2012, Robin Whyatt (EPA) avait déclaré : « Nos données et d’autres études expérimentales montrent qu’il est très probable que le chlorpyrifos affecte le développement du fœtus par des mécanismes autres que l’inhibition de l’acétylcholinestérase et à des doses inférieures à celles qui inhibent l’acétylcholinestérase ».

Une étude mesurant les métabolites urinaires de pesticides au cours du troisième trimestre de grossesse chez 386 femmes a indiqué que l’exposition au chlorpyrifos était prévalente (42 % des femmes avaient des niveaux détectables de métabolites de chlorpyrifos) (Berkowitz et al., 2003). Une sensibilité accrue au chlorpyrifos de la progéniture (y compris les nourrissons et les fœtus) était suspectée (ATSDR, 1997 ; EPA-US, 2000). Le chlorpyrifos provoque la perte de cellules du cerveau chez les jeunes rats (Campbell et al., 1997), et l’exposition prénatale au chlorpyrifos à la concentration de 4,9 ng/g de lipides chez l’homme a été liée à une réduction significative du QI chez les enfants et à une modification de la structure cérébrale (Rauh et al., 2006, 2011, 2012). D’autres rapports in natura témoignaient d’autres effets potentiels.

Des anomalies de la face, des membres et de la reproduction ont été rapportées chez 25 % des chimpanzés vivant à proximité de champs de maïs contaminés par du chlorpyrifos en Ouganda (Krief et al., 2017). Des modifications des HT sont retrouvées chez les ouvriers agricoles qui épandent du chlorpyrifos en Indonésie (Liem et al., 2023).

L’exposition précoce, pendant 48 h, d’embryons de Xénopus laevis (génétiquement modifiés par ajout d’une protéine fluorescente) à une faible dose de chlorpyrifos montre une altération des voies d’activation thyroïdienne, des perturbations de la mobilité des têtards ainsi que des modifications des cerveaux au stade adulte (Spirhanzlova et al., 2022). Un autre exemple emblématique est celui du poisson chirurgien, chez qui la métamorphose médiée par les HT permet sa sortie dans le lagon où il pourra brouter des algues dont l’abondance contrôlée est en lien avec la vitalité des coraux à proximité. La présence de chlorpyrifos perturbe la métamorphose au point que le poisson chirurgien ne peut plus se rendre dans le lagon, ce qui entraîne une prolifération anormale des algues et une destruction du corail (Holzer et al., 2017). De façon générale, la surveillance environnementale avec dosages réguliers des substances chimiques permet de déterminer des liens de causalité entre exposition et apparition d’effets néfastes avec des conséquences sur la biodiversité. Le chlopryrifos-méthyl a été autorisé jusqu’en 2019 avec une dérogation jusqu’en 2021 dans l’UE et jusqu’en 2022 aux États-Unis. À la suite d’une action en justice intentée contre la Commission européenne par Ascenza Agro et Industries Afrasa, fabricants du pesticide qui ont contesté la qualité et la légalité de l’évaluation scientifique, le 4 octobre 2023 le Tribunal de la Cour de justice de l’UE a statué que l’interdiction du pesticide à l’échelle de l’UE restait en vigueur.

Ces approches cumulatives sont utiles mais peuvent prendre du temps. Si l’on veut appréhender au mieux l’impact des PE, il est nécessaire de construire des projets basés sur une recherche translationnelle, c’est-à-dire collaboratifs et émanant de domaines complémentaires. L’objectif final étant de mettre en place une stratégie de protection du vivant, par la réglementation, la remédiation environnementale et l’innovation dans le domaine du soin des maladies environnementales.

La surveillance épidémiologique des populations est indispensable pour caractériser l’émergence de nouvelles maladies ainsi que l’incidence des maladies chroniques, qui représentent un coût sanitaire majeur pour la société (Bellanger et al., 2015 ; Duh-Leong et al., 2023). Cependant, en se basant uniquement sur des données épidémiologiques, il est difficile de s’assurer que la corrélation entre l’exposition aux substances chimiques et l’apparition des maladies n’est pas due à d’autres facteurs non identifiés. Ces données peuvent être complétées par (i) des analyses en laboratoire qui reproduisent les mélanges détectés dans les matrices humaines in vivo lors des études de biosurveillance ainsi que (ii) la caractérisation des effets déclenchés par ces expositions et des mécanismes associés (Robitaille et al., 2022).

Un premier exemple de ces approches est l’étude publiée dans la revue Science en 2022 par Caporale et ses collaborateurs. Une corrélation établie entre un retard de langage chez des enfants et leur exposition à des polluants chimiques communs (perfluorés, bisphénols, phtalates) pendant la grossesse au sein de la cohorte SELMA a pu être validée expérimentalement grâce à des modèles cellulaires et in vivo (Caporale et al., 2022). Notamment, l’exposition à un mélange de ces polluants a induit des altérations de l’expression des gènes dans les cellules souches neurales d’organoïdes humains. Ce résultat suggère que ce ‘mix’ de PE pourrait avoir un impact sur le développement fœtal humain et pose la question des effets à court et à long terme sur le développement du cerveau d’une exposition embryonnaire à chaque famille de molécules. De plus, cette étude ouvre la voie à une nouvelle manière d’évaluer le risque. Récemment, en prenant les seuils des molécules individuelles composant le ‘mix’ et en les appliquant à la cohorte américaine NHANES, nous avons pu montrer que 66 % des femmes américaines avaient des seuils d’imprégnation préoccupants pour la santé cognitive de leurs enfants (Sapounidou et al., 2023).

Une autre approche de recherche translationnelle a permis de valider une corrélation observée entre les parabènes et la prise de poids chez l’humain via une modification de la signalisation hypothalamique et des modifications adipocytaires (Leppert et al., 2020). Compléter l’analyse de données épidémiologiques et d’imprégnation de populations humaines à un instant T (cohortes de naissances et suivi ensuite du couple mère-bébé pendant plusieurs années) par des expériences sur des modèles animaux ou cellulaires in vitro et/ou in vivo permet de renforcer les résultats. Il est également possible de s’affranchir du temps long nécessaire avant l’apparition des maladies liées aux expositions à des substances chimiques, ces maladies pouvant apparaître de nombreuses années après chez un individu, voire aux générations suivantes. Dans le même temps, la recherche et la détection de marqueurs d’exposition précoce aux PE tels que la Molar Incisive Mineralisation (Jedeon et al., 2014) permettrait un meilleur suivi des populations.

Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Approche holistique pour une meilleure appréhension d’une perturbation endocrinienne : exemple de la thyroïde. La science fondamentale qui vise à déterminer la cinétique d’action et les mécanismes moléculaires des hormones sur des tissus ou cellules, ou de décrire les effets des hormones sur des taxons, permet de mieux comprendre les conséquences d’une perturbation. Les perturbateurs endocriniens thyroïdiens ont des effets multiples, impactent différents taxons et perturbent la santé humaine. Etant donné la répartition ubiquitaire de ces substances chimiques, il est très important de prendre en compte la globalité de leurs effets dans un esprit une seule santé (« one health »).

Stratégies et approches préventives

Les résultats issus d’une approche scientifique holistique de type « one health » alertent sur les dangers des PE sur la santé humaine et la biodiversité et entraînent la mise en place de stratégies de protection des populations plus rapides qui viennent en appui des capacités naturelles d’adaptation des organismes vivants.

Ces stratégies se déclinent en trois axes principaux : réglementation, innovation et remédiation, à la base d’une approche nouvelle de soins pour les maladies environnementales.

L’encadrement des substances chimiques est régi par le règlement REACH qui s’applique sans transposition dans tous les États membres de l’UE. Il prévoit que les substances possédant des propriétés perturbant le système endocrinien et « présentant un niveau de préoccupation équivalent aux substances CMR (cancérigène – mutagène – toxique pour la reproduction) » puissent être identifiées comme des substances extrêmement préoccupantes, et ainsi être inscrites sur la liste des substances soumises à autorisation. Pour les PE, un document guide d’identification des propriétés de perturbation endocrinienne a été rédigé par l’EFSA et l’ECHA en 2018. Pour le moment, cela ne concerne que les produits phytopharmaceutiques et biocides. Il est malheureusement notable que le contrôle du respect de la réglementation est le plus souvent inexistant et que l’étude des effets sur la santé de chaque nouvelle substance chimique mise sur le marché est un travail colossal qui, de plus, doit être intégré dans une analyse des effets « cocktails » lorsque les substances chimiques sont en mélange (Kortenkamp & Faust, 2018 ; Beronius et al., 2020 ; Luijten et al., 2023).

La recherche et l’innovation technologique peuvent permettre de fabriquer de nouveaux matériaux visant à remplacer les anciens ayant un effet PE (matériaux dit « de substitution ») et également d’organiser la dépollution des eaux, des sols ou encore de l’air. Mais les équipements nécessaires à cette remédiation à titre individuel ou collectif, coûteux et dont les effets peuvent être décevants voire engendrer d’autres types de pollution, sont encore peu développés. De plus, l’intérêt de ces procédures innovantes ne peut être véritablement validé qu’à la condition qu’elles s’accompagnent d’une réduction de la production des substances chimiques PE (Bhavya et al., 2021).

Le temps de la recherche fondamentale et le temps de l‘application médicale des connaissances sont souvent éloignés de plusieurs dizaines d’années. Ce décalage important s’explique par la vérification nécessaire des hypothèses mécanistiques dans plusieurs modèles expérimentaux. Il faut également prendre en compte l’émergence de controverses qui ne manquent pas concernant les PE en lien avec leurs spécificités d’actions nouvelles en toxicologie, et le temps nécessaire à la formation des futurs soignants, pour qu’ils puissent assimiler des données scientifiques nouvelles et les intégrer dans leurs pratiques. Ces formations sont actuellement largement insuffisantes mais recommandées dans le cadre de la Stratégie Nationale sur les PE (SNPE) initiée en 2014 et renouvelée en 2019 dans sa version 2. De plus, au vu de la complexité de ces données, on peut légitimement se demander si un changement d’habitudes de vie peut réellement diminuer les effets des PE. Dans le cas de l’alimentation, différentes études d’observation et d’intervention ont signalé une diminution des concentrations urinaires de pesticides organophosphorés chez les personnes qui consomment des aliments « bio » par rapport à celles qui suivent un régime conventionnel (Hyland et al., 2019). À noter que, dans le même temps, les matériaux et articles en contact avec les aliments constituent une source d’exposition non négligeable à des substances dangereuses ajoutées intentionnellement ou non et qui peuvent migrer dans nos aliments et pas uniquement en cas de chauffage (Muncke et al., 2020).

Les technologies omiques deviennent de plus en plus courantes pour identifier les changements biologiques précoces avant l’apparition de symptômes cliniques, pour explorer les mécanismes toxiques et pour augmenter la plausibilité biologique des associations épidémiologiques. Très récemment, Maitre et al. (2023) ont analysé 98 études portant sur des humains entre 2004 et 2021. Seules 21 d’entre elles avaient mis en œuvre des tests multiples ciblés sur les traits cliniques courants des lipides sanguins, le stress oxydatif ou les hormones, avec pour limites communes des échantillons de petite taille et un échantillonnage unique pour la biosurveillance de l’exposition. Ce constat a conduit les auteurs à souligner la nécessité de réaliser des études longitudinales plus vastes, une couverture plus large des expositions et des biomarqueurs, des études de réplication et une standardisation des méthodes de recherche et des rapports (Maitre et al., 2023).

En pratique clinique, les outils disponibles pour confirmer l’implication des PE dans l’apparition des maladies sont quasi inexistants. Ils ne sont développés pour le moment que dans le cadre de la recherche scientifique ou de suivi de cohortes de populations. Les pathologies environnementales restent donc encore un « diagnostic d’élimination ». Cependant, si l’on veut intégrer les données issues de la recherche scientifique sur les PE dans la prise en charge des patients, on peut proposer la mise en place de « Mesures de Santé Environnementale » (MSE) dès le diagnostic d’une maladie chronique (Rannaud-Bartaire, 2022). Ces MSE ont un double impact au vu des connaissances scientifiques actuelles : 1 - Sensibiliser la population et réduire l’exposition aux facteurs de risques environnementaux tels que les PE au sein des familles ; 2 - Influencer positivement l’évolution naturelle de la maladie chronique causée par le PE (Bourguignon et al., 2018 ; Sargis et al., 2019). L’approche interventionnelle des MSE pourrait s’avérer particulièrement efficace pour les substances non persistantes telles que les bisphénols, les phtalates ou certains pesticides. En outre, des programmes de recherche clinique pourraient permettre d’étudier l’impact de ces MSE sur l’exposition aux PE et l’évolution des maladies chroniques.

Conclusion

Les PE, comme les autres facteurs environnementaux responsables de l’augmentation des maladies chroniques et des atteintes de l’équilibre de la biodiversité, sont un enjeu majeur de santé publique et les niveaux de preuves scientifiques sont aujourd’hui suffisants pour justifier une accélération tant dans la formation des soignants, des dirigeants politiques et des industriels, que dans l’information des populations à risque. L’apport des études translationnelles est majeur dans la compréhension des effets très spécifiques de ces substances chimiques, qui agissent en mélange et de façon différée dans le temps. Les réglementations étant insuffisantes pour protéger efficacement et rapidement les populations, développer et améliorer les techniques de remédiation de l’environnement et accompagner les patients vers une diminution de l’exposition aux PE peuvent contribuer à améliorer l’évolution naturelle des pathologies et prévenir l’apparition d’autres maladies tout au long de la vie. Cette démarche devrait cependant être accompagnée d’études cliniques interventionnelles afin de mesurer les modifications chimiques, biologiques et médicales associées à la diminution de l’exposition aux PE. La participation active des professionnels de santé à l’élaboration et au suivi de programmes de biosurveillance et de recherche clinique est déterminante pour faire progresser les connaissances sur ces sujets complexes et rapprocher la recherche fondamentale du temps de la médecine et du soin. Nous soutenons l’intérêt de travailler en réseau d’experts de différents domaines scientifiques afin d’anticiper, découvrir, surveiller, règlementer et donc finalement protéger le vivant des effets des PE.

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Citation de l’article : Rannaud-Bartaire, P. et Fini, J.-B. (2023). Les perturbateurs des hormones thyroïdiennes : comment estimer leurs impacts sur la santé humaine et l’environnement ? Biologie Aujourd’hui, 217, 219-231

Liste des tableaux

Tableau 1

 : Les grands principes d’action spécifiques aux PE.

Dans le texte

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Exemple d’une chaine d’évènements reliant une baisse de l’apport en iode à un comportement cognitif altéré. Un évènement moléculaire altéré (ici une baisse de l’incorporation de l’iode due à une diminution de l’activité du symport Na+/I−) entraine une réduction de la synthèse des HT au niveau des cellules de la thyroïde. En découle une baisse des taux d’hormones dans la circulation sanguine ainsi qu’au niveau tissulaire et notamment cérébral. S’ensuivent des dysfonctionnements cellulaires, tissulaires et fonctionnels au niveau de l’organe et de l’organisme. À noter que les chaînes d’évènements peuvent avoir un poids de preuve variable. Ici les flèches pleines indiquent un lien fortement soutenu par des données, celle en hachuré indique un lien modéré (inspiré de l’AOP 54 validée en 2018, aopwiki.org).
Dans le texte
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Approche holistique pour une meilleure appréhension d’une perturbation endocrinienne : exemple de la thyroïde. La science fondamentale qui vise à déterminer la cinétique d’action et les mécanismes moléculaires des hormones sur des tissus ou cellules, ou de décrire les effets des hormones sur des taxons, permet de mieux comprendre les conséquences d’une perturbation. Les perturbateurs endocriniens thyroïdiens ont des effets multiples, impactent différents taxons et perturbent la santé humaine. Etant donné la répartition ubiquitaire de ces substances chimiques, il est très important de prendre en compte la globalité de leurs effets dans un esprit une seule santé (« one health »).
Dans le texte

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