Lysosomes et Maladies de Surcharge Lysosomale

Correspondance et tirés-à-part : Docteur Dominique P. Germain, Département de Génétique. Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Fax : + 33 1 56 09 24 80 - dominique.germain@hop.egp.ap-hop-paris.fr

Résumé

Les maladies de surcharge lysosomales sont des erreurs innées du métabolisme. Différents sous-groupes ont été définis en fonction de la voie métabolique touchée et du substrat accumulé, tandis que de nouvelles entités continuent d’être décrites. Ce sont des pathologies graves avec un spectre clinique hétérogène, comprenant des atteintes viscérales, osseuses et neurologiques, et une morbi-mortalité très élevée. Les gènes codant pour la plupart des enzymes lysosomales ont été identifiés et de nombreux modèles animaux ont été obtenus. Ces dernières décennies, les maladies de surcharge lysosomale ont été des modèles pour le développement de nouvelles thérapies cellulaires et moléculaires des erreurs innées du métabolisme. Les études précliniques sur des systèmes in vitro et des modèles animaux ont permis le développement de la greffe de moelle osseuse, la déplétion en substrat, l’enzymothérapie substitutive et la thérapie génique comme possibles options thérapeutiques pour certaines maladies lysosomales. Le but de cette revue est de présenter la biologie des hydrolases acides et des protéines membranaires lysosomales, de décrire la classification en intégrant les entités récemment décrites et de brièvement présenter les progrès thérapeutiques majeurs pour deux lipidoses : la maladie de Gaucher et la maladie de Fabry.

Abstract

Lysosomal storage disorders (LSDs) are monogenic inborn errors of metabolism. Various groups have been delineated according to the affected pathway and the accumulated substrate, and new entities are still being identified. They are severe disorders with a heterogeneous clinical spectrum encompassing visceral, skeletal and neurologie involvement, and high morbidity and mortality. Most of the genes encoding the lysosomal enzymes have been cloned, and animal models have been obtained for almost each disease. In the last decades, LSDs have been models for the development of molecular and cellular therapies for inherited metabolic diseases. Studies in preclinical in vitro systems and animal models have allowed the successful development of bone marrow transplantation, substrate deprivation, enzyme replacement therapy and gene transfer methods as therapeutic options for several LSDs. The aim of this paper is to review the biology of acid hydrolases and lysosomal membrane proteins, to describe the systematic classification of LSDs and the most recently identified entities, and to briefly review novel therapeutic approaches for two lipidoses: Gaucher disease and Fabry disease.