Thérapie génique des maladies de Gaucher et de Fabry : état actuel et perspectives

Gene therapy for Gaucher disease and Fabry disease: a 2002 update

¹ INSERM U458, Hôpital Robert Debré, 48, Bd Sérurier, 75019 Paris.
² INSERM U5I0, Centre d’Études Pharmaceutiques, 5 rue Jean-Baptiste Clément, 92296 Chatenay-Malabry. Correspondance : plehn@infobiogen.fr

Résumé

Les maladies de Gaucher et de Fabry sont des maladies lysosomales qui appartiennent toutes les deux au sous-groupe des sphingolipidoses. Cependant, ces maladies présentent d’importantes différences à la fois biologiques et cliniques. La maladie de Gaucher est due à un déficit en glucocérébrosidase, une enzyme membranaire, alors que la maladie de Fabry est en rapport avec un déficit en une enzyme lysosomale soluble, l’α-galactosidase. Des stratégies de thérapie génique de type sécrétion/recapture sont donc indiquées dans le cas de la maladie de Fabry alors que la thérapie génique de la maladie de Gaucher impose de cibler les tissus les plus atteints. Dans la forme non neurologique de maladie de Gaucher (type 1), les recherches de thérapie génique se sont orientées vers la transduction du gène GC dans le tissu hématopoïétique étant donné l’accumulation préférentielle du substrat dans les macrophages. Des essais cliniques avec des rétrovirus ont même été effectués mais leurs résultats sont mitigés notamment du fait des limitations des vecteurs rétroviraux utilisés. Le développement de vecteurs lentiviraux ouvre ici de nouvelles perspectives. Les lésions neurologiques des maladies lysosomales impliquant des enzymes solubles semblent à présent aussi approchables à l’aide de nouveaux vecteurs de type lentivirus ou AAV ; les maladies de Gaucher de type 2 et 3 pourraient cependant présenter des difficultés particulières en raison du caractère non soluble de la glucocérébrosidase. Dans le cas de la maladie de Fabry, les recherches actuelles, qui visent à créer in vivo une source importante et disséminée de production d’enzyme, ont permis d’obtenir de bons résultats expérimentaux chez la Souris Fabry. Au total, la place qu’occupera la thérapie génique dans le traitement des maladies de Gaucher et de Fabry dépendra à la fois de ses propres performances et de celles des autres approches thérapeutiques, en particulier de l’enzymothérapie.

Abstract

Gaucher disease and Fabry disease are lysosomal storage disorders characterized by the accumulation of sphingolipids. In both cases, the goal of gene therapy is to permanently provide tissues with enzyme levels allowing to avoid storage of the undigested substrates. Different gene therapy strategies must however be designed as Gaucher disease is due to a deficiency in the membrane-associated enzyme glucocerebrosidase, whereas Fabry disease is caused by a deficiency in the soluble enzyme α-galactosidase. Indeed, a soluble enzyme can be provided to tissues in trans by gene-modified cells whereas gene transfer has to target the most affected cells in the case of membrane-bound enzymes. Thus, in non-neurological Gaucher disease (type 1), the hematopoietic tissue has to be targeted as the deficiency affects the monocyte/macrophage lineage. Following promising preclinical studies, clinical protocols have been initiated to explore the feasibility and safety of rétroviral transfer of the glucocerebrosidase gene into CD34+ cells from patients with type 1 Gaucher disease. Although gene-marked cells were detected in vivo, the level of corrected cells was very low, a finding indicating that improved vectors along with partial myeloablation may be necessary. Here, lentiviral vectors should enable more gene transduction into the hematopoietic target cells. As concerns the diffuse neurological lesions in types 2 and 3 of Gaucher disease, they will probably be especially difficult to target by gene therapy because of the non soluble nature of glucocerebrosidase. Finally, over the last few years, Fabry disease has become a compelling target for gene therapy as an etiology-based treatment strategy. Indeed, several recent studies aiming at creating a large in vivo source of α-galactosidase have yielded positive long-term results in the Fabry knock-out mouse model.