Maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) : innovations thérapeutiques récentes

Fabry disease (α-galactosidase A deficiency): new therapeutic prospects

Unité de Génétique Clinique. Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris

Résumé

La maladie de Fabry (MF, OMIM 301500) est une maladie héréditaire du métabolisme, de transmission liée au chromosome X, due au déficit en α-galactosidase A, une enzyme lysosomale. L’impossibilité de prévenir les dépôts progressifs de glycosphingolipides dans les tissus et le plasma entraîne une morbi-mortalité importante avec cardiomyopathie, accidents vasculaires cérébraux et insuffisance rénale chronique. La prise en charge médicale était jusqu’à présent symptomatique, basée sur l’atténuation partielle des douleurs (carbamazépine, diphénylhydantoïne et gabapentine), la néphroprotection par la prescription d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine en cas de macroalbuminurie, le contrôle d’une éventuelle hypertension artérielle ou dyslipidémie. La maladie de Fabry répond par ailleurs aux indications habituelles de dialyse et de transplantation chez les patients en insuffisance rénale terminale. La survie du greffon rénal est comparable à celles des autres néphropathies, la récidive de dépôts de glycosphingolipides étant très rare. La thérapie enzymatique substitutive par α-galactosidase A a été récemment validée par des essais cliniques contrôlés et semble un traitement sûr et efficace chez les patients atteints de maladie de Fabry. La déplétion en substrats glycosphingolipidiques par de petites molécules inhibitrices et la thérapie génique pourraient représenter des alternatives thérapeutiques pour l’avenir.

Abstract

Fabry disease (FD, OMIM 301500) is an X-linked inherited disorder of metabolism due to mutations in the gene encoding α-galactosidase A, a lysosomal enzyme. The enzymatic defect leads to the accumulation of neutral glycosphingolipids throughout the body, particularly within endothelial cells. Resulting narrowing and tortuosity of small blood vessels with endothelial dysfunction lead to tissue ischaemia and infarction. Inability to prevent the progression of glycosphingolipid deposition causes significant morbidity and mortality from early onset strokes, cardiomyopathy and renal failure in adulthood. Medical management is symptomatic and consists of partial pain relief with analgesic drugs (gabapentin, carbamazepin), antihypertensive drugs, whereas renal transplantation or dialvsis is available for patients experiencing end-stage renal failure. However, the ability to produce high doses of α-galactosidase A in vitro has opened the way to preclinical studies in the mouse model, and to the development of the first clinical trials in patients with Fabry disease. Enzyme replacement therapy has recently been validated as a therapeutic agent for Fabry disease patients. Long term safety and efficacy of replacement therapy are currently being investigated. Substrate deprivation and gene therapy may also prove future alternative therapeutic options.