Maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase A) : Physiopathologie, signes cliniques et aspects génétiques

Fabry disease (α-galactosidase A deficiency): Pathophysiology, clinical signs and genetics aspects

Unité de Génétique Clinique. Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris

Résumé

La maladie de Fabry est une maladie héréditaire du métabolisme, de transmission liée au chromosome X, due au déficit en α-galactosidase A, une enzyme lysosomale. Le déficit enzymatique est responsable de l’accumulation de glycosphingolipides neutres dans l’organisme. La maladie de Fabry débute dans l’enfance par des acroparesthésies, une hypohidrose et des angiokératomes. A l’âge adulte se développe une maladie de surcharge, associée à une atteinte de la microvascularisation, conduisant à une morbidité cardiaque, neurologique et cochléaire, et à une insuffisance rénale chronique terminale. Le diagnostic est définitivement confirmé par la mise en évidence d’une activité α-galactosidase A nulle ou effondrée. Des formes variantes avec des phénotypes cliniques atténués ont été décrites. Les femmes conductrices de la maladie, sont fréquemment symptomatiques, au plan cardiaque, cérébro-vasculaire et rénal, mais de façon toutefois plus variable que les hémizygotes. Leur dépistage par l’enzymologie peut être difficile, soulignant l’intérêt du génotypage. Il existe une grande hétérogénéité moléculaire et plus de 200 mutations du gène GLA ont été caractérisées. Le traitement symptomatique comporte l’atténuation de la douleur (gabapentine, carbamazépine), la néphro-protection avec contrôle de la protéinurie et des chiffres tensionnels, ainsi que la dialyse ou la transplantation pour les patients en insuffisance rénale terminale. La thérapie enzymatique substitutive par α-galactosidase A a été récemment validée par des essais cliniques contrôlés comme un traitement sûr et efficace chez les patients atteints de maladie de Fabry.

Abstract

Fabry disease (FD, OMIM 301500) is an X-linked inherited disorder of metabolism due to mutations in the gene encoding α-galactosidase A, a lysosomal enzyme. The enzymatic defect leads to the accumulation of neutral glycosphingolipids throughout the body, particularly within endothelial cells. Resulting narrowing and tortuosity of small blood vessels lead to tissue ischaemia and infarction. Inability to prevent the progression of glycosphingolipid deposition causes significant morbidity (acroparesthesia, angiokeratoma, autonomic dysfunction, cardiomyopathy and deafness), and mortality from early onset strokes, heart attack and renal failure in adulthood. Demonstration of α-galactosidase A deficiency in leukocytes or plasma is the definitive method for the diagnosis of affected hemizygous males. Most heterozygotes present with a cardiac, renal or neurological symptomatology, although to a lesser extent than what is observed in hemizygotes. Due to random X-chromosomal inactivation, enzymatic detection of carriers is often inconclusive. Molecular testing of possible carriers is therefore mandatory for accurate genetic counselling. The GLA gene has been cloned and more than 200 mutations have been identified. Medical management is symptomatic and consists of partial pain relief with analgesic drugs (gabapentin, carbamazepin), whereas renal transplantation or dialysis is available for patients experiencing end-stage renal failure. However, the ability to produce high doses of α-galactosidase A in vitro has opened the way to clinical studies and enzyme replacement therapy has recently been validated as a therapeutic agent for FD patients in clinical trials. Long term safety and efficacy of replacement therapy are currently being investigated.