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Numéro
Biologie Aujourd'hui
Volume 212, Numéro 3-4, 2018
Page(s) 61 - 67
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2019011
Publié en ligne 11 avril 2019

© Société de Biologie, 2019

Cellules Natural Killer

Les cellules Natural Killer (NK) constituent une population de cellules lymphoïdes de l’immunité innée (ILC) qui possèdent la capacité de reconnaître et de tuer des cellules tumorales ou infectées, en l’absence d’immunisation spécifique préalable. Chez l’Homme, les cas de déficiences sélectives des cellules NK sont rares et il est difficile d’évaluer le rôle des cellules NK sur l’incidence des cancers. Cependant, plusieurs études ont montré un lien entre une faible activité des cellules NK dans le sang périphérique et une augmentation du risque de cancer (Tursz et al., 1982 ; Imai et al., 2000 ; Orange & Ballas, 2006). Par ailleurs, une infiltration tumorale par des cellules NK est un facteur pronostique favorable dans différentes tumeurs solides (Childs & Carlsten, 2015).

Les cellules NK expriment un répertoire de récepteurs qui leur permettent de détecter les cellules cibles, tout en épargnant les cellules normales. Il s’agit de récepteurs inhibiteurs, de récepteurs activateurs et de molécules d’adhésion. C’est l’intégration de l’ensemble de ces signaux par la cellule NK qui va déterminer son état d’activation (Vivier et al., 2011). En particulier, les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs reconnaissant les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) qui sont les KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) chez l’Homme et Ly49 chez la souris. Leurs ligands sont les molécules HLA-A, B, C chez l’Homme et H-2 chez la souris. L’engagement des récepteurs inhibiteurs des cellules NK par les molécules du CMH-I est nécessaire à l’éducation de ces dernières pendant leur développement, ce qui conduit à la génération de cellules NK fonctionnelles adaptées à l’environnement CMH-I spécifique de l’hôte. Les cellules NK possèdent aussi un autre récepteur inhibiteur, CD94/NKG2A qui est exprimé sous la forme d’hétérodimère chez l’Homme et chez la souris. Il reconnaît les molécules non conventionnelles du CMH-I correspondant à Qa-1b chez la souris et HLA-E chez l’Homme. Contrairement aux autres molécules du CMH-I qui fixent et présentent des peptides du soi, les molécules HLA-E fixent et présentent des peptides dérivés de séquences-signal des molécules du CMH-I classiques HLA-A, HLAB, HLA-C et non classique HLA-G. Par conséquent, l’interaction entre les complexes CD94/NKG2 et la molécule HLA-E permet aux cellules NK de surveiller indirectement l’expression des autres molécules du CMH-I.

Au cours de la transformation tumorale, les cellules peuvent perdre l’expression des molécules du CMH-I, libérant le frein imposé aux cellules NK par l’engagement de leurs récepteurs inhibiteurs, ce qui rend les cellules tumorales plus sensibles à l’intervention des cellules NK. Cependant, pour que les cellules NK puissent être fonctionnelles (cytotoxicité et production de cytokines), elles doivent aussi être activées par des récepteurs activateurs qui reconnaissent leurs ligands exprimés à la membrane des cellules tumorales. Les récepteurs activateurs sont NKp46 et NKG2D, conservés chez l’Homme et la souris, et NKp30 et NKp44 seulement exprimés par les cellules NK humaines (Vivier et al., 2011). Ces récepteurs détectent des molécules rares à l’état basal, mais dont l’expression augmente fortement sous l’effet d’un stress ou de l’infection par un pathogène. D’autres molécules, telles que 2B4, NTBA, DNAM-1 et NKp80, fonctionnent plutôt comme corécepteurs activateurs. La majorité des cellules NK matures exprime aussi CD16 (FcγRIIIA) qui est un récepteur de faible affinité pour les parties constantes (Fc) des immunoglobulines de type G (IgG) et qui est responsable de la lyse d’une cible de manière anticorps-dépendante (ADCC).

La reconnaissance de cellules cibles par les cellules NK conduit à leur activation et à l’exocytose de granules lytiques contenant perforine et granzymes. Les cellules NK sont également capables de sécréter des cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interféron γ (IFN-γ) et le TNF (Tumor Necrosis Factor), qui possèdent un effet anti-tumoral direct, ainsi que de nombreuses chimiokines qui participent à l’orientation de la réponse immunitaire adaptative.

Manipulation de cellules NK dans les approches thérapeutiques

Afin d’exploiter le potentiel anti-tumoral des cellules NK, différents essais thérapeutiques ont été mis en place dans le but de potentialiser leurs capacités cytotoxiques in vivo (Childs & Carlsten, 2015 ; Guillerey et al., 2016). Ces différentes stratégies consistent : (i) à infuser des cellules NK allogéniques ; (ii) à injecter des cellules NK génétiquement modifiées qui expriment un récepteur chimérique (CAR) spécifique pour les antigènes tumoraux ; (iii) à infuser des cytokines activatrices des cellules NK ; (iv) à utiliser des anticorps monoclonaux (AcMo) dirigés contre des antigènes tumoraux afin d’induire la cytotoxicité des cellules NK par l’effet ADCC ; (v) à augmenter la réactivité des cellules NK endogènes en traitant les patients avec des AcMo dirigés contre les récepteurs inhibiteurs qui bloquent leur activation.

(i) Le transfert adoptif de cellules NK allogéniques est réalisé après purification des cellules NK à partir d’un donneur sain puis culture in vitro avec des cytokines (IL-2 ou IL-15) avant de les injecter chez des patients atteints de cancer. Cette stratégie s’est révélée efficace et sans toxicité associée, mais son facteur limitant reste la capacité limitée des cellules NK infusées à persister et proliférer une fois injectées chez le patient (Figure 1A).

(ii) Différentes études précliniques sont en cours pour explorer l’emploi des cellules CAR-NK qui expriment un récepteur spécifique de lymphocytes B, tels que CD19 ou CD20, dans les pathologies à cellules B (Figure 1B).

(iii) Des études cliniques sont également en cours pour tester l’efficacité et les effets secondaires des cytokines telles que IL-2, IL-15 et IL-12 dans plusieurs types de cancer. Le problème majeur de cette approche est la toxicité induite par une activation large du système immunitaire (Figure 1C).

(iv) Un certain nombre d’anticorps thérapeutiques disponibles ciblant les antigènes associés aux tumeurs, comme le rituximab (anti-CD20) ou le cétuximab (anti-EGFR), fonctionnent au moins partiellement par le déclenchement de l’ADCC à médiation par les cellules NK (Figure 2A).

(v) Une autre approche pour potentialiser la réponse NK consiste à générer des anticorps qui bloquent l’interaction de certains récepteurs inhibiteurs des cellules NK avec leurs ligands. Même s’il n’existe pas de molécule véritablement spécifique des cellules NK, certains récepteurs de surface sont exprimés principalement par les cellules NK et jouent un rôle majeur dans la régulation de leur fonction anti-tumorale. Ces molécules fonctionnent comme des points de contrôle de la cytotoxicité (ou checkpoints immunitaires), en activant des voies de signalisation négative. Nous nous focalisons sur cette approche car elle représente une véritable révolution dans la thérapie des cancers.

thumbnail Figure 1

Stratégies de manipulation des cellules NK pour l’approche clinique. A. Les cellules NK sont purifiées à partir du sang périphérique d’un donneur sain et activées in vitro avec des cytokines (IL-2 ou IL-15) avant d’être injectées chez le patient. Les meilleures réponses sont obtenues lorsque le donneur n’exprime pas les KIR qui reconnaissent les molécules HLA du patient, afin que les cellules NK infusées ne reçoivent pas de signaux inhibiteurs de la part de cellules cancéreuses. B. La stratégie de manipulation génétique CAR-NK à travers l’insertion d’un récepteur spécifique d’un antigène tumoral a pour but de diriger plus efficacement les cellules NK vers leurs cibles. C. Des cytokines pro-inflammatoires sont administrées aux patients pour activer les cellules NK autologues ou maintenir les cellules NK infusées. La cytokine qui suscite la plus forte réponse anti-tumorale est l’IL-2 mais elle provoque aussi d’importants effets secondaires (activation de lymphocytes T régulateurs et inflammation tissulaire) qui rendent difficile son emploi.

thumbnail Figure 2

Utilisation d’anticorps. A. Des anticorps monoclonaux (AcMo) dirigés contre les antigènes exprimés par les cellules tumorales peuvent aussi être liés par le récepteur FcγRIIIA exprimé par les cellules NK et induire la lyse par cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC). B. L’administration d’anticorps dirigés contre les principaux récepteurs inhibiteurs des cellules NK permet de bloquer leurs interactions avec leurs ligands et donc de lever l’inhibition cellulaire.

Ciblage thérapeutique des cellules NK

Pendant plusieurs décennies, le rôle du système immunitaire contre le cancer n’a pas été pleinement apprécié parce que les tumeurs suppriment efficacement les réponses immunitaires par des voies qui contrôlent l’homéostasie immunitaire. Par exemple, les cellules NK peuvent jouer un rôle dans la réponse contre les tumeurs mais, pour qu’elles soient efficaces, il est important de bloquer les interactions entre les récepteurs inhibiteurs et leurs ligands exprimés par les cellules tumorales. Des AcMo inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont capables d’induire une reprogrammation fonctionnelle des cellules NK in vivo (Figure 2B).

Récepteurs KIR

Les KIR2DL1, KIR2DL2 et KIR2DL3 sont les récepteurs inhibiteurs impliqués dans le contrôle de la cytotoxicité des cellules NK et de leur production de cytokines lors de la liaison à HLA-C sur la cellule cible. La preuve du rôle des récepteurs KIR dans l’activité anti-tumorale des cellules NK a été formellement apportée chez des patients souffrant de leucémie aiguë myéloïde (LAM) subissant une transplantation de moelle osseuse haplo-identique (Ruggeri et al., 2002). En effet, le sous-groupe de patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse KIR / HLA-C « mismatched » avait un taux de rechute significativement inférieur sans réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) et une survie significativement meilleure (Ruggeri et al., 2008), suggérant que les cellules NK alloréactives dérivées du donneur exerçaient une immunité anti-tumorale durable sans effets secondaires notables. Sur ces bases, un AcMo bloquant les trois récepteurs KIR inhibiteurs pour HLA-C a été généré : 1-7F9 est une IgG4 humaine qui augmente la cytotoxicité des cellules NK contre les cellules tumorales exprimant HLA-C (Romagne et al., 2009). Cela s’est traduit par le développement de l’AcMo IPH2101 qui a été testé dans plusieurs essais cliniques de phase I, montrant que le blocage des récepteurs KIR ne conduit qu’à des effets secondaires minimes. Ensuite, le lirilumab (IPH2102, BMS-986015), une IgG4 recombinante stabilisée, avec la même spécificité pour l’antigène, a été développée afin d’améliorer son emploi thérapeutique. Des études in vitro et in vivo ont montré que le lirilumab peut augmenter l’ADCC médiée par le rituximab (Kohrt et al., 2014) dans la leucémie lymphoïde chronique, et l’efficacité du lénalidomide dans le myélome multiple (Benson et al., 2011). En clinique, le lirilumab n’a pas montré de cytotoxicité dans des études de phase I. Par contre, une étude clinique de phase II, qui avait pour but de tester l’efficacité du lirilumab en tant que monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple, a été interrompue en raison du manque d’efficacité (Carlsten et al., 2016). Une explication réside peut-être dans une réduction de cytotoxicité des cellules NK KIR2D+, déterminée par une diminution et une perte de réactivité de la population NK possédant des récepteurs ciblés par le lirilumab. Ce phénomène peut être surmonté par un schéma thérapeutique réduit ou intermittent, associé à d’autres inhibiteurs immunitaires. À ce stade, des études précliniques et cliniques supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les schémas d’administration, les indications et les associations médicamenteuses optimales du traitement par le lirilumab. Il est actuellement employé en combinaison avec le nivolumab (un anti-PD-1) dans les syndromes myélodysplasiques et dans les lymphomes, ou avec l’elotuzumab (un anti-SLAMF7) dans le myélome multiple, ou avec le rituximab dans les leucémies B.

Récepteur NKG2A

Le NKG2A est un récepteur inhibiteur, exprimé par la majorité des cellules NK et une partie des cellules T cytotoxiques, qui reconnaît les molécules HLA-E chez l’Homme et Qa-1 chez la souris. Contrairement à ce qui se passe pour les molécules HLA de classe I classiques, plusieurs études ont montré que l’expression de HLA-E est maintenue, ou même augmentée, chez 50 à 80 % des patients qui ont des tumeurs solides ou des leucémies ou des lymphomes (Mamessier et al., 2011 ; Platonova et al., 2011 ; Talebian Yazdi et al., 2016). Les cellules NK infiltrées dans les tumeurs montrent souvent une faible expression des récepteurs activateurs et des KIR ; en revanche, l’expression de NKG2A n’est pas affectée (Platonova et al., 2011). La présence de cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs est un facteur pronostique favorable dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) mais seulement chez les patients dont les tumeurs maintiennent l’expression de HLA-I et n’expriment pas HLA-E (Talebian Yazdi et al., 2016). Dans certains cancers, l’expression d’HLA-E est associée à un pronostic défavorable. Ces résultats suggèrent que NKG2A est un point de contrôle important à bloquer afin d’augmenter la réponse anti-tumorale, en agissant directement sur les lymphocytes infiltrés. Dans un essai préclinique, un AcMo IgG4 humanisé spécifique de NKG2A, le Z270, avait montré son efficacité à restaurer la cytotoxicité de cellules NK contre des cellules de leucémie et de lymphome, in vitro et in vivo (Ruggeri et al., 2016). Ce réactif a été ensuite développé en clinique sous le nom de monalizumab. Il stimule simultanément l’action anti-tumorale des cellules NK et T en bloquant l’interaction entre NKG2A et HLA-E. Il a été montré récemment que le monalizumab potentialise l’action anti-tumorale de l’anti-PD-L1 in vitro et dans un modèle murin de cancer métastatique (André et al., 2018). Il est actuellement employé dans des études de phase I en monothérapie après greffe de cellules souches hématopoïétiques (NCT02921685) et dans des études de phase 2 en combinaison avec le durvalumab (anti-PD-L1) dans plusieurs tumeurs solides (NCT02671435, NCT03822351, NCT03794544, NCT03833440). Les premiers résultats de cet essai ont été présentés au congrès de l’ASCO 2018. Le monalizumab est aussi employé en combinaison avec l’ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique (NCT02557516) ou avec le cétuximab (anti-EGFR3) dans les cancers de la tête et du cou (NCT02643550). Les résultats présentés aux congrès de l’ESMO et du SITC 2018 démontrent la très bonne tolérance de cette nouvelle combinaison et une encourageante efficacité.

Récepteur PD1

PD1 est un récepteur inhibiteur qui reconnaît PD-L1 et PD-L2, ses ligands spécifiques exprimés par des cellules tumorales infectées par un virus ainsi que par des cellules présentatrices d’antigène présentes autour des foyers de réponses immunitaires. Initialement décrit au niveau des lymphocytes T, B et des cellules myéloïdes, une étude récente chez l’Homme a montré que PD1 peut aussi être exprimé par une population de cellules NK matures (CD56dim NKG2A KIR+ CD57+) et que son expression augmente chez les patientes atteintes de carcinome ovarien (Pesce et al., 2017). Bien que le blocage de ce point de contrôle soit depuis longtemps connu pour pouvoir rétablir une réponse anti-tumorale chez la souris (Iwai et al., 2002), les essais cliniques fournissent maintenant des résultats importants chez les patients atteints de cancer. En ce qui concerne les anticorps qui bloquent l’interaction entre PD-L1 et PD1, les réponses cliniques à la monothérapie ont été observées dans une large gamme de cancers solides et hématologiques (Chen & Mellman, 2017).

Néanmoins, seule une minorité de patients traités avec des anticorps spécifiques de PD1 ou de PD-L1 présente une réponse objective rapide de la tumeur, allant de 10 à 40 %, selon l’individu. Des biopsies tumorales réalisées avant traitement ont été examinées sur le plan histologique et leurs caractéristiques ont été mises en relation avec le grade de la réponse observée chez les patients. Il est possible de distinguer trois profils immunitaires qui sont associés à la réponse aux thérapies anti-PD-L1 / PD1 (Chen & Mellman, 2017). Le premier profil, le phénotype « inflammatoire », est caractérisé par la présence dans le parenchyme tumoral de nombreuses cellules immunitaires qui peuvent exprimer PD-L1. D’ailleurs, les réponses cliniques aux thérapies anti-PD-L1 / PD1 surviennent le plus souvent chez les patients atteints de tumeurs inflammatoires. Le deuxième profil est le phénotype « à exclusion immunitaire », qui est également caractérisé par la présence de cellules immunitaires mais celles-ci sont retenues dans le stroma qui entoure les cellules tumorales et ne pénètrent pas le parenchyme. Le troisième profil, le phénotype du « désert immunitaire », se caractérise par une quasi-absence de cellules hématopoïétiques dans le parenchyme et dans le stroma de la tumeur. Ce phénotype reflète probablement l’absence d’immunité anti-tumorale préexistante et il n’est pas surprenant que ces tumeurs ne répondent que rarement aux thérapies anti-PD-L1 / PD1. En revanche, toutes les tumeurs caractérisées par un profil inflammatoire ne répondent pas au traitement anti-PD-L1 / PD-1. Dans ces cas, d’autres checkpoints immunitaires sont probablement responsables de l’inhibition de la réponse anti-tumorale. La majorité des récepteurs inhibiteurs exercent leurs fonctions via le recrutement, au niveau de leurs domaines intracytoplasmiques ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif), de tyrosine phosphatases (SHP-1/2 ou SHIP). Une recherche bio-informatique à travers le génome entier a révélé l’existence de plus de 300 protéines intégrales de type I et de type II qui contiennent au moins un domaine ITIM (Daeron et al., 2008). Parmi ces récepteurs, seuls quelques-uns sont actuellement ciblés dans des approches thérapeutiques (Tableau 1).

Tableau 1

Récepteurs inhibiteurs des cellules NK qui font l’objet d’une thérapie ciblée.

Perspectives

Le ciblage thérapeutique des checkpoints immunitaires a conduit à des résultats remarquables chez les patients atteints de différents types de cancer. Mais, malgré le succès clinique d’anticorps dirigés contre PD-L1 ou PD1 et les espoirs qui accompagnent le développement clinique des anticorps bloquant les KIR (lirilumab) et NKG2A (monalizumab), seul un sous-ensemble de patients présente des réponses durables, ce qui suggère que d’autres études sont nécessaires, en particulier pour identifier d’autres couples ligands-récepteurs capables de contrôler les effets anti-tumoraux des cellules NK. L’analyse des biopsies tumorales est une clé pour comprendre ces mécanismes et identifier les patients les plus susceptibles de répondre à ces nouveaux traitements.

Abréviations

AcMo : Anticorps Monoclonaux

ADCC : Lyse d’une cible de manière anticorps-dépendante (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)

CAR : Récepteur chimérique (Chimeric Antigen Receptor)

CMH-I : Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe I

IFN-γ : Interféron γ

IgG : Immunoglobulines de type G

HLA-I : Human Leukocyte Antigen

ILC : Cellules lymphoïdes de l’immunité innée (Innate Lymphoid Cells)

ITIM : Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif

KIR : Killer Immunoglobulin-like Receptor

LAM : Leucémie Aiguë Myéloïde

NK : Cellules Natural Killer

NSCLC : Cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small-Cell Lung Carcinoma)

PD1 : Programmed Death 1

TNF : Facteur de nécrose tumorale (Tumor Necrosis Factor)

Références

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Citation de l’article : Chiossone, L. et Vivier, E. (2018). Nouvelles frontières de la lutte contre le cancer. Biologie Aujourd'hui, 212, 61-67

Liste des tableaux

Tableau 1

Récepteurs inhibiteurs des cellules NK qui font l’objet d’une thérapie ciblée.

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Stratégies de manipulation des cellules NK pour l’approche clinique. A. Les cellules NK sont purifiées à partir du sang périphérique d’un donneur sain et activées in vitro avec des cytokines (IL-2 ou IL-15) avant d’être injectées chez le patient. Les meilleures réponses sont obtenues lorsque le donneur n’exprime pas les KIR qui reconnaissent les molécules HLA du patient, afin que les cellules NK infusées ne reçoivent pas de signaux inhibiteurs de la part de cellules cancéreuses. B. La stratégie de manipulation génétique CAR-NK à travers l’insertion d’un récepteur spécifique d’un antigène tumoral a pour but de diriger plus efficacement les cellules NK vers leurs cibles. C. Des cytokines pro-inflammatoires sont administrées aux patients pour activer les cellules NK autologues ou maintenir les cellules NK infusées. La cytokine qui suscite la plus forte réponse anti-tumorale est l’IL-2 mais elle provoque aussi d’importants effets secondaires (activation de lymphocytes T régulateurs et inflammation tissulaire) qui rendent difficile son emploi.

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thumbnail Figure 2

Utilisation d’anticorps. A. Des anticorps monoclonaux (AcMo) dirigés contre les antigènes exprimés par les cellules tumorales peuvent aussi être liés par le récepteur FcγRIIIA exprimé par les cellules NK et induire la lyse par cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC). B. L’administration d’anticorps dirigés contre les principaux récepteurs inhibiteurs des cellules NK permet de bloquer leurs interactions avec leurs ligands et donc de lever l’inhibition cellulaire.

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