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Accueil Tous les numéros Volume 213 / Numéro 3-4 (2019) Biologie Aujourd’hui, 213 3-4 (2019) 87-108 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 213, Numéro 3-4, 2019
Page(s) 87 - 108
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2019026
Publié en ligne 12 décembre 2019

© Société de Biologie, 2019

Premières années

Dès la fin du 19e siècle, la narcolepsie est reconnue comme un syndrome unique distinct de l’épilepsie (Schenck et al., 2007). Elle associe une somnolence diurne et la cataplexie, caractérisée par des épisodes brusques de faiblesse musculaire déclenchés par des émotions, généralement l’humour ou le rire. Les premiers cas publiés par Westphal (1877) et Gélineau (1880) sont toujours semblables aux cas que nous voyons aujourd’hui. D’autres symptômes tels que la paralysie du sommeil, des rêves intenses, des hallucinations hypnagogiques, des troubles du sommeil nocturne et une prise de poids sont reconnus peu de temps après la description initiale (Yoss & Daly, 1960 ; Plazzi et al., 2008b ; Mignot, 2012). Le tableau 1 résume les principales étapes de la recherche sur la narcolepsie des premières années à aujourd’hui.

Tableau 1

Quelques dates dans la recherche et le traitement de la narcolepsie.

L’hypothalamus, la grippe et le sommeil : le travail visionnaire de Von Economo

De 1918 à 1923, immédiatement après la grippe espagnole dévastatrice de 1918, épidémie de grippe H1N1 qui a tué plus de 50 millions de personnes (Taubenberger et al., 2012), une autre épidémie saisonnière se produit. Il s’agit d’une encéphalite grave avec un taux de mortalité élevé. Un symptôme majeur de cette maladie est une somnolence extrême, proche du coma, un symptôme souvent associé à une ophtalmoplégie, suggérant une atteinte du 3e nerf crânien.

Le lien entre cette épidémie d’encéphalite léthargique et la grippe a fait longtemps l’objet de débats mais il semble finalement que l’encéphalite était bien une complication de la grippe. Les études clinico-physiopathologiques des malades ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de la narcolepsie. Von Economo (1931), étudiant des échantillons post-mortem, remarque une corrélation anatomo-pathologique entre la somnolence et des altérations de la zone hypothalamique postérieure. Cette région est maintenant connue pour contenir plusieurs systèmes essentiels à l’éveil, notamment les cellules à hypocrétine, dont la dégénérescence est responsable de la narcolepsie-cataplexie (Mignot, 2008). Il est toutefois important de noter que seuls quelques cas d’encéphalite léthargique étaient atteints de cataplexie, ce qui suggère une cause différente (Symonds et al., 1922 ; Daniels, 1934).

Le sommeil paradoxal comme caractéristique de la narcolepsie

Parallèlement à la découverte des mouvements oculaires rapides du sommeil (Rapid Eye Movements, REM) aux États-Unis (Aserinski & Kleitman, 1953), Michel Jouvet décrit le « sommeil paradoxal », soulignant qu’une atonie musculaire parsemée de brèves poussées d’activité phasique est présente pendant ce stade du sommeil (Jouvet, 1962). D’autre part, William C. Dement rapporte une association fréquente entre rêve et sommeil paradoxal (Dement & Wolpert, 1958). Considérant ces observations et la description clinique de la narcolepsie, il devient évident que cette maladie implique le sommeil paradoxal. Puis Vogel (1960) et Rechtschaffen et al. (Rechtschaffen et al., 1963 ; Rechtschaffen & Dement, 1967) montrent que, contrairement aux témoins, les patients atteints de narcolepsie s’endorment fréquemment directement en sommeil paradoxal, un phénomène dénommé « Sleep Onset REM sleep Period » (SOREMP) (Rechtschaffen et al., 1963 ; Rechtschaffen & Dement, 1967). Cependant, seulement 50 % des cas ont un endormissement en sommeil paradoxal dans les 15 minutes suivant l’apparition du sommeil pendant les études sur le sommeil nocturne, ce qui limite son utilité comme test clinique (Andlauer et al., 2013).

La clinique du sommeil de Stanford et les premières études de prévalence de la narcolepsie

William C. Dement rejoint l’Université de Stanford en 1963 (Dement, 1990, 1993) et mène l’une des premières études de prévalence de la maladie en 1964 (Dement et al., 1973). Il estime alors la prévalence à 0,07 %, un niveau remarquablement proche de la réalité (Ohayon et al., 2002 ; Silber et al., 2002). En 1970, Christian Guilleminault rejoint Stanford, et s’intéresse principalement aux troubles respiratoires du sommeil qu’il nomme apnées du sommeil (Dement, 1990, 1993 ; Pelayo et al., 2010). L’activité clinique soutenue qui en résulte a mené à l’établissement de la médecine du sommeil en tant que spécialité médicale distincte (Shepard et al., 2005). En 1986, Dement et Carskadon mettent au point le test de la latence d’endormissement (Multiple Sleep Latency Test ou MSLT), un test qui demeure le test diagnostique standard pour établir la présence objective d’une somnolence diurne (Carskadon et al., 1986 ; Dement, 1990). Dans ce test, on demande aux patients ou aux volontaires de faire une sieste toutes les deux heures et on mesure la latence moyenne d’endormissement au cours de cinq siestes, notant aussi l’occurrence ou non de sommeil paradoxal. C’est ainsi qu’a été découverte une latence moyenne d’endormissement réduite à 8 minutes ou moins, associée à la présence d’au moins deux SOREMP sur cinq siestes, ce qui constitue un test objectif fiable pour la narcolepsie (Richardson et al., 1978 ; Mitler et al., 1979).

Premières études d’association HLA dans la narcolepsie et premières études immunologiques

En 1983, une faible association HLA avec Bw35 est mise en évidence chez des patients narcoleptiques japonais (Honda, 1988b). À la suite de cette observation, Juji et Honda constatent que 100 % de leurs patients sont porteurs du HLA-DR2 et DQ1 contre 25 % chez les témoins (Juji et al., 1984 ; Honda, 1988a). Ces résultats sont ensuite reproduits par de nombreuses équipes (Billiard & Seignalet, 1985 ; Mueller-Eckhardt et al., 1986 ; Montplaisir & Poirier, 1988 ; Roth et al., 1988), y compris celle de l’université de Stanford (Guilleminault et al., 1988), où de rares cas DR2 négatifs sont néanmoins identifiés, ce qui suscite une controverse (Guilleminault & Grumet, 1986 ; Guilleminault et al., 1988 ; Honda, 1988a). En réalité, plus de 95 % des cas avec cataplexie se révèlent porteurs de DR2-DQ1 contre seulement 25 % dans la population générale caucasienne et japonaise (Mueller-Eckhardt et al., 1986 ; Matsuki et al., 1987).

Les gènes HLA, aussi appelés gènes majeurs d’histocompatibilité (CMH), sont situés sur le chromosome 6 chez l’homme. Les polymorphismes du CMH sont des contributeurs essentiels à la diversité génétique des réponses immunitaires (McDevitt & Tyan, 1968). Ils se sont aussi révélés être fortement associés aux maladies auto-immunes (Dausset, 1972). Plusieurs équipes considèrent alors cette hypothèse valable pour la narcolepsie et tentent de démontrer la présence de processus inflammatoires au moment de l’apparition de la maladie (Matsuki et al., 1988), ou d’identifier des auto-anticorps (Rubin et al., 1988), mais rien de positif n’émerge (Mignot et al., 1992 ; Carlander et al., 1993). Comme décrit ci-dessus, des études ultérieures démontrent que les loci HLA-DQB1*0602 et DQA1*01:02 (formant l’hétérodimère DQ0602) sont impliqués plutôt que DR2. Le séquençage des gènes HLA pratiqué à cette époque ne démontre aucune anomalie chez les patients narcoleptiques (Lock et al., 1988 ; Mignot et al., 1994b).

Narcolepsie canine

En 1972, Dement présente des enregistrements vidéo de patients atteints de narcolepsie et de cataplexie lors du congrès annuel de l’American Medical Association à San Francisco (Dement, 1993). Un vétérinaire de l’auditoire remarque une ressemblance avec le cas d’un chien qu’il avait examiné. À l’époque, le chien avait déjà été euthanasié, mais il existait un enregistrement vidéo montrant une similitude frappante avec la narcolepsie humaine. Après une recherche d’envergure nationale, un caniche français, « Monique », présentant les mêmes symptômes, est découvert et donné à l’université de Stanford (Mitler et al., 1974). Au cours des années suivantes, Dement et Mitler identifient de nombreux cas supplémentaires et établissent une petite colonie de chiens narcoleptiques de races diverses (Baker et al., 1982). Des croisements génétiques tentant de démontrer une transmission génétique chez ces races échouent (Foutz et al., 1979 ; Baker et al., 1982).

En 1975, trois chiens doberman atteints de narcolepsie sont adoptés à Stanford (Foutz et al., 1979 ; Baker et al., 1982). Ils sont croisés et une portée de chiens narcoleptiques est obtenue. De multiples cas de labradors atteints de narcolepsie sont par la suite signalés et, avec l’aide du Dr Cavalli-Sforza, le caractère autosomique récessif de la maladie est démontré chez les dobermans et les labradors (Foutz et al., 1979 ; Baker et al., 1982). La narcolepsie chez le chien (Figure 1) est finalement caractérisée en détail sur le plan clinique (Mitler & Dement, 1977 ; Lucas et al., 1978, 1979 ; Kushida et al., 1985 ; Nishino & Mignot, 1997) mais beaucoup de chercheurs refusent de croire que ces animaux sont narcoleptiques. Tom Kilduff et d’autres montrent que les gènes CMH DR ou DQ ne sont pas associés à la narcolepsie canine (Motoyama et al., 1989), contrairement à ce qui a été établi chez l’homme, ce qui sème encore plus le doute.

thumbnail Figure 1

Chiens narcoleptiques de la colonie : un cas sporadique avec déficience en hypocrétine (A) et deux cas familiaux avec mutations du récepteur 2 de l’hypocrétine (B). Des dosages ont montré que le chien de la photo en haut avait un faible taux d’hypocrétine dans le LCR, comme dans la narcolepsie humaine (Ripley et al., 2001). Le chien du bas subit une attaque de cataplexie, un épisode de paralysie musculaire complète pendant l’éveil. Celle-ci a été déclenchée par l’excitation du jeu avec son compagnon de portée, resté éveillé.

Études neurochimiques et pharmacologiques de la narcolepsie canine

Dans les années 1970, le rôle des transmissions monoaminergiques et cholinergiques dans la régulation du sommeil est un axe de recherche majeur (Karczmar et al., 1970). Les expériences pionnières de transsection pratiquées par Jouvet (Jouvet, 1962) démontrent que le pont est une région clé pour la génération du sommeil paradoxal. Il est donc logique d’impliquer cette région et les systèmes neurochimiques associés pour expliquer la pathophysiologie de la narcolepsie. Diverses études sont conduites et suggèrent qu’un déséquilibre monoaminergique-cholinergique pontique est causal dans la narcolepsie (Mefford et al., 1983 ; Boehme et al., 1984 ; Faull et al., 1986 ; Kilduff et al., 1986 ; Bowersox et al., 1987 ; Miller et al., 1990 ; Aldrich et al., 1992, 1993, 1994).

En collaboration avec Tom Kilduff, Craig Heller et d’autres, nous nous lançons alors dans une analyse systématique du mode d’action des traitements de la narcolepsie à l’époque, stimulants pour la somnolence et antidépresseurs pour la cataplexie (Nishino & Mignot, 1997). Ceci nous conduit à démontrer que les effets « anti-cataplectiques » des antidépresseurs sont sous-tendus par l’activation présynaptique de la transmission adrénergique (Mignot et al., 1993b ; Nishino et al., 1993), une constatation qui est encore valable aujourd’hui (Mignot, 2012), bien qu’il soit probable que l’inhibition de recapture sérotoninergique soit aussi un des mécanismes chez l’homme. Nous établissons aussi que les effets éveillants des stimulants amphétaminiques et du modafinil résultent de l’activation présynaptique de la transmission dopaminergique (Mignot et al., 1994c ; Nishino et al., 1993, 1998 ; Volkow et al., 2009).

Des études trans-ethniques démontrent que le DQ0602 est l’allèle principalement associé à la narcolepsie

L’absence de preuves concernant l’hypothèse auto-immune (Mignot et al., 1992 ; Carlander et al., 1993) a conduit ensuite à concentrer les efforts de recherche sur la cartographie fine de l’association génétique dans la région HLA-DR. Les gènes alpha et bêta codent les hétérodimères HLA-DR, produits du gène DRA s’associant principalement à DRB1 pour former la molécule DRα/β, tandis que DQA1 et DQB1 codent des protéines qui se dimérisent pour produire des molécules DQα/β.

Chez les caucasiens et les japonais, le déséquilibre de liaison entre les gènes DQ et DR est si fort que tous les allèles DQB1*06:02 (> 99 %) sont associés à DQA1*01:02 et DRB1*15:01 (DR2) ; il est donc impossible de distinguer si l’effet observé dans la narcolepsie est dû à HLA-DR ou HLA-DQ. Toutefois, au début des années 1990, des études menées dans la population afro-américaine révèlent une diversité supplémentaire des haplotypes HLA DR-DQ (Fernandez-Vina et al., 1991 ; Behar et al., 1995 ; Mignot et al., 1997). Ceci, ainsi qu’une étude suggérant une diminution de prévalence de l’haplotype DR2 chez les patients afro-américains atteints de narcolepsie (Neely et al., 1986), nous amena à tester les associations HLA-DR et DQ chez ces patients. En 1992, à notre grande surprise, nous constatons que tous les patients afro-américains étaient porteurs de DQA1*01:02 et DQB1*06:02 (Matsuki et al., 1992 ; Mignot et al., 1994b) mais pas forcément d’HLA-DR2. De plus, HLA-DR n’est pas DRB1*15 (DR2) dans de nombreux cas, ce qui indique que l’association principale est avec HLA-DQ, et non avec HLA-DR. Un résultat similaire est mis en évidence dans les autres groupes ethniques lorsque de grands échantillons sont analysés (Mignot et al., 1993a, 1997), confirmant par exemple l’enrichissement d’haplotypes rares contentant DQ0602 mais pas DR2 chez des patients narcoleptiques caucasiens. Enfin, dans une étude récente menée en Chine, nous avons constaté que l’allèle DRB1*15:01 seul ne prédisposait pas à la narcolepsie (Han et al., 2012a). À notre connaissance, l’étude de 1992 fut la première étude génétique tirant parti de la diversité ethnique pour cartographier avec précision un gène en utilisant une technique d’association trans-ethnique (Matsuki et al., 1992 ; Mignot et al., 1994b).

Le gène de la narcolepsie canine est le récepteur de l’hypocrétine 2

Les jumeaux monozygotes sont concordants pour la narcolepsie dans seulement 30 % des cas, ce qui indique que des facteurs environnementaux ou stochastiques sont impliqués (Mignot, 1998). De plus, seulement 1 à 2 % des parents au premier degré des patients atteints de narcolepsie en souffrent également (Honda et al., 1983a ; Guilleminault et al., 1989 ; Nevsimalova et al., 1997 ; Mignot, 1998). Cela indique néanmoins un risque 20 à 40 fois plus élevé que dans la population générale (Mignot, 1998).

Contrairement à l’homme, la narcolepsie chez les dobermans et les labradors (Foutz et al., 1979) est un trouble autosomique récessif qui n’est pas associé aux polymorphismes de l’antigène leucocytaire canin (Dean et al., 1989 ; Motoyama et al., 1989 ; Mignot et al., 1991). Poursuivant une analyse de liaison sur l’ensemble du génome, un segment génomique homologue à un fragment μ-switch de l’immunoglobuline humaine utilisé comme sonde ségrégant avec la narcolepsie canine fut découvert en 1991 (Mignot et al., 1991), ce qui semblait suggérer que la narcolepsie canine avait, elle aussi, une cause immunologique, mais ceci ne fut pas confirmé. Nous avons en effet découvert plus tard que ce segment « réactif » n’avait aucune signification immunitaire fonctionnelle (Mignot et al., 1994a). En 1997, à l’aide de FISH, le marqueur de narcolepsie canine fut localisé sur le chromosome 12 du chien (Li et al., 2001). En 1998, la mise à disposition d’une nouvelle bibliothèque de chromosomes bactériens artificiels (BAC) permet de découvrir une association avec le gène de la Myosine VI (MYO6), sur le bras long du chromosome 6 humain (6q13). Le fait que les loci DLA et MYO6 soient sur le même chromosome chez le chien et l’Homme nous a amenés à penser qu’il existait une grande région homologue entre le chromosome 12 du chien et le chromosome 6 humain (sans que les loci soient suffisamment proches sur le chromosome pour être en déséquilibre de liaison). Des marqueurs de séquence exprimés par l’Homme (EST) ont ensuite été utilisés pour examiner la banque de BAC canine jusqu’à ce que le gène de la narcolepsie canine soit flanqué. Après une longue recherche, un schéma d’hybridation génomique anormal a été observé avec un EST particulier : le gène du récepteur 2 de l’hypocrétine (HCRTR2), suggérant une anomalie génomique dans ce locus. Des études montrent alors que ce récepteur est muté et non fonctionnel chez le chien narcoleptique (Lin et al., 1999).

Le déficit en hypocrétine (aussi appelée orexine) comme cause de la narcolepsie humaine

Les hypocrétines-orexines ont été identifiées presque simultanément par De Lecea et al. (1998) et Sakurai et al. (1998) en 1998. Luis De Lecea, Kaare Gautvick et Tom Kilduff identifient et caractérisent en premier le transcrit codant la préprohypocrétine (Gautvik et al., 1996). Le gène correspondant ne s’exprime que dans l’hypothalamus latéral et code le précurseur de deux peptides apparentés, nommés hypocrétine-1 et hypocrétine-2 (De Lecea et al., 1998). L’existence de l’hypocrétine est confirmée indépendamment par l’équipe de Takeshi Sakurai (Sakurai et al., 1998) quelques semaines plus tard. Ces auteurs identifient et cartographient également deux récepteurs pour ces peptides (HCRTR1 et HCRTR2). En 1999, une souris knockout pour le gène de la préprohypocrétine est décrite, qui présente des anomalies du sommeil semblables à la narcolepsie (Chemelli et al., 1999). Le rôle potentiel des hypocrétines dans la narcolepsie humaine est alors confirmé presque immédiatement par Juliette Faraco dans notre groupe (Peyron et al., 2000). Cependant, dans la narcolepsie humaine, la recherche de mutations dans ces gènes ne met pas en évidence de particularités.

Parallèlement à ces travaux, le taux d’hypocrétine-1 est mesuré dans le liquide céphalorachidien (LCR) de neuf sujets narcoleptiques et huit témoins (Nishino et al., 2000). Sept sujets narcoleptiques présentent des taux d’hypocrétine-1 indétectables alors que des taux d’hypocrétine-1 mesurables sont présents chez tous les témoins. Ce résultat suggère que la narcolepsie humaine est causée par une déficience de production d’hypocrétine (Nishino et al., 2000). Une explication simple serait que les cellules productrices d’hypocrétine sont détruites par un processus auto-immun associé au locus HLA. Étant donné que seulement quelques milliers de cellules dans l’hypothalamus produisent ces peptides, il est possible qu’une discrète lésion de cette région n’ait pas été détectée dans les études antérieures.

Deux études confirment ensuite rapidement la perte de cellules hypocrétinergiques dans le cerveau narcoleptique humain. Dans une première étude, une hybridation in situ et un dosage radio-immunologique peptidique montrent une perte globale d’hypocrétines, sans signe d’inflammation (Peyron et al., 2000) (Figure 2). La deuxième étude, publiée quelques semaines plus tard, met en évidence une réduction de 85 à 95 % du nombre de neurones hypocrétinergiques dans quatre cerveaux narcoleptiques (dont un sans cataplexie) (Thannickal et al., 2000). Dans ces deux études, la perte de cellules était spécifique des neurones hypocrétinergiques.

Très récemment, Sakai et al. ont examiné le LCR par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) suivie d’un test radio-immunologique (RIA) (Sakai et al., 2019). Ils ont rapporté que le peptide hypocrétine 1 authentique ne représentait que moins de 10 % du matériel immunoréactif total mesuré par RIA. Des pics d’ « hypocrétine-like, non authentique », mais néanmoins dérivée de celle-ci, pourraient donc masquer un réel déclin du niveau d’hypocrétine causé par la perte partielle des neurones hypocrétinergiques. Une approche similaire a été conduite par Bårdsen et al. qui ont utilisé la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (Bårdsen et al., 2019).

thumbnail Figure 2

Perte de cellules hypocrétinergiques comme cause de narcolepsie, démontrée par l’hybridation in situ. A. (Peyron et al., 2000) et l’immunomarquage (à la peroxydase) du peptide hypocrétine. B.  (Thannickal et al., 2000). À droite : cerveau de narcoleptique ; à gauche : cerveau de témoin. f : fornix.

Autres études sur l’association « HLA et immunopathologie » dans la narcolepsie

L’hypocrétine était la cible logique, compte tenu de l’hypothèse auto-immune. Étonnamment, cependant, des auto-anticorps ciblant les peptides hypocrétines n’ont pas été trouvés (Black et al., 2005a, 2005b ; Tanaka et al., 2006) et l’immuno-coloration du tissu hypothalamique avec des sérums de narcolepsie humaine n’a pas révélé d’auto-anticorps ciblant les antigènes colocalisés sur les neurones (Overeem et al., 2006 ; Knudsen et al., 2007 ; Martinez-Rodriguez et al., 2007 ; Overeem et al., 2008).

Plusieurs conclusions alors publiées ont été infirmées par la suite. Des expériences de transfert passif de sérums humains chez la souris (Smith et al., 2004 ; Jackson et al., 2008 ; Katzav et al., 2013) suggéraient la présence d’auto-anticorps fonctionnels, mais nous n’avons pas pu reproduire ce résultat. À l’aide d’un modèle animal transgénique basé sur des BAC, Cvetkovic-Lopes et al. (Cvetkovic-Lopes et al., 2010) ont isolé des transcrits qu’ils ont décrits comme étant augmentés dans les cellules à hypocrétines, en particulier la protéine Tribbles homologue 2 (TRIB2). Ces auteurs démontrent ensuite une augmentation des auto-anticorps TRIB2 dans des cas de narcolepsie identifiés au cours des années 1990–2000. D’autres études utilisant une approche similaire, mais ciblée sur une autre protéine de liaison à l’ARNm, ont montré cependant que peu des gènes rapportés par Cvetkovic-Lopes et al., y compris TRIB2, sont enrichis dans les neurones à hypocrétines (Eriksson & Mignot, 2009 ; Honda et al., 2009 ; Dougherty et al., 2010). Poursuivant cet axe de recherche, nous avons constaté que les auto-anticorps TRIB2 étaient généralement absents dans des échantillons de patients collectés plus récemment (Dauvilliers et al., 2010). Notre hypothèse est que les auto-anticorps TRIB2 auraient pu être le témoin d’une co-infection avec un élément déclencheur de la narcolepsie dans les années 1990–2000 (Lind et al., 2014).

Une autre étude a rapporté que des injections locales d’immunoglobulines purifiées d’individus narcoleptiques positifs au TRIB2, mais non de témoins, produisaient des symptômes de narcolepsie et des lésions cellulaires au niveau de la région hypocrétinergique de l’hypothalamus chez la souris (Katzav et al., 2013). Une lecture attentive de cet article n’appuie toutefois pas la conclusion de l’étude, car les lésions sont étendues et les auteurs font état de « crises d’immobilisation de type narcolepsie » qui pourraient bien être des crises d’épilepsie, compte tenu de leur longue durée moyenne (Chemelli et al., 1999). Un travail récent réalisé par Wallenius et al., qui ont utilisé des tests de détection très sensibles, renforce d’ailleurs la conclusion d’une absence d’auto-anticorps TRIB2 dans la narcolepsie (Wallenius et al., 2019).

Ces résultats négatifs nous ont amenés à poursuivre la caractérisation du signal d’association HLA dans la narcolepsie. Des études de séquençage de la région HLA-DQ, ainsi que des études de marqueurs microsatellites dans la région, ont montré qu’aucun autre gène n’était présent dans l’intervalle de susceptibilité, et que l’association concernait en réalité le HLA-DQ (Ellis et al., 1997 ; Mignot et al., 1997 ; Kadotani et al., 1998). La poursuite des travaux sur plusieurs groupes ethniques a permis de montrer que non seulement DQ0602 (la combinaison de DQA1*01:02 et DQB1*06:02) est une condition préalable au développement de la narcolepsie, mais aussi que les individus homozygotes pour DQ0602 ont un risque 1,5 à 2 fois plus élevé de développer la narcolepsie (Pelin et al., 1998 ; Mignot et al., 2001 ; Hong et al., 2007 ; Han et al., 2012a), suggérant que la quantité d’hétérodimère DQ0602 augmente également le risque (Weiner Lachmi et al., 2012). Curieusement, nous avons également constaté que les sujets DQ0602/DQB1*03:01 présentent un risque accru par rapport aux autres combinaisons HLA (Mignot et al., 2001 ; Hong et al., 2007 ; Han et al., 2012a). Des études récentes ont montré que DQB1*03:01 réduit principalement l’âge d’apparition des symptômes (Han et al., 2013), contrairement à l’homozygotie de DQ0602, peut-être par des effets (trans-QTL) indirects sur le répertoire du TCR, comme cela a été rapporté avec d’autres allèles HLA (Sharon et al., 2016).

Par ailleurs, des effets protecteurs de DQB1*05:01, DQB1*06:01, DQB1*06:03 et d’autres allèles DQ1 qui ne sont pas DQ0602 ont été également observés (Hohjoh et al., 2001 ; Mignot et al., 2001, 2006 ; Hong et al., 2007 ; Hor et al., 2010 ; Han et al., 2012a ; Ollila et al., 2014 ; Tafti et al., 2014). En estimant le risque relatif, nous avons noté que le risque de DQ0602/autre-DQ1 était environ moitié moindre que DQ0602/autre, suggérant un phénomène de compétition entre allèles DQ1, ce qui réduirait la quantité de DQ0602, et donc le risque. Nous avons appelé ce phénomène « compétition des allèles (allele competition) » (Han et al., 2012a ; Ollila et al., 2014) (Figure 3).

Une méta-analyse des effets des gènes HLA sur la narcolepsie a été effectuée par Ollila et al. (2015). Dans ce travail, 3000 cas et 10 000 individus témoins d’origine européenne et chinoise ont été étudiés pour les effets d’autres loci HLA. Après un appariement minutieux de HLA-DR et HLA-DQ chez les patients et les témoins, nous avons trouvé des effets protecteurs additionnels importants de HLA-DPA1*01:03∼DPB1*04:02 et HLA-DPA1*01:03∼DPB1*04:01 et des effets prédisposants de HLA-DPB1*05:01 en Asie, un effet aussi rapporté par Miagawa et al. (Miyagawa et al., 2015). Des effets similaires ont été trouvés par analyse conditionnelle avec DP0402 de façon indépendante à HLA-DR et HLA-DQ. Finalement, une autre association indépendante avec HLA-A*11:01, HLA-B*35:03 et HLA-B*51:01 est aussi observée au niveau de la région HLA de classe I. Ces effets pourraient refléter la modulation de l’auto-immunité ou des effets indirects des allèles HLA de classes I et HLA-DP sur la réponse aux facteurs environnementaux impliqués dans le déclenchement de la narcolepsie.

thumbnail Figure 3

Modèle de compétition des allèles expliquant les effets HLA-DQ dans la narcolepsie. Le HLA-DQB1*0602 est presque une condition préalable au développement de la narcolepsie, probablement parce qu’il peut lier l’épitope de l’hypocrétine (HCRTNH2). De plus, de nombreuses études montrent que la quantité de HLA-DQ0602 joue sur le risque de développer la maladie. Par exemple, les sujets homozygotes de DQ0602 ont deux fois plus de risque de développer la narcolepsie que la plupart des hétérozygotes DQ0602. Au contraire, les hétérozygotes DQ0602 qui ont d’autres allèles DQ1 en trans pouvant s’hétérodimériser avec les allèles DQα et DQβ de DQ0602 ont un risque environ deux fois plus faible, comme proposé par notre modèle de compétition des allèles HLA (Pelin et al., 1998 ; Hong et al., 2007 ; Han et al., 2012a).

Les études GWAS (Genome Wide Association Studies) dans la narcolepsie humaine indiquent une association avec les loci des récepteurs T-cell (TCR) et d’autres loci auto-immuns associés

Les études d’associations du génome à grande échelle (GWAS) peuvent tester en une fois des millions de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) chez chaque individu. En utilisant cette technique en 2009, nous avons découvert que la maladie était non seulement fortement associée aux loci HLA, mais également à un polymorphisme spécifique du gène alpha TCR (Hallmayer et al., 2009). Aucune autre maladie auto-immune n’a d’association TCR, ce qui rend ce résultat très surprenant et intéressant.

D’autres études ont été menées sur des échantillons plus importants qui incluent également d’autres groupes ethniques. Elles ont conduit à l’identification d’autres gènes associés à la narcolepsie, la plupart étant d’ailleurs déjà connus pour leur implication dans d’autres maladies auto-immunes (Kornum et al., 2011 ; Faraco et al., 2013 ; Han et al., 2013c ; Ollila et al., 2018). Parmi les autres loci associés, mentionnons :

Une association dans la région du gène PPAN-P2RY11-EIF3G, à 10 kb du gène de l’ADN méthylase (DNMT1), a également été rapportée (Kornum et al., 2011).

En 2019, la plus grande collecte trans-ethnique jamais effectuée, soit 5339 cas de patients narcoleptiques et 20 518 témoins, a finalement fait l’objet d’une méta-analyse (Ollila et al., 2018). Des 229 SNP mis en évidence, les SNP les plus enrichis se trouvaient tous dans les loci HLA, comme rapporté précédemment. De plus, l’étude confirme six des huit loci connus (TRA, TRB, CTSH, IFNAR1, ZNF365 et P2RY11) et en découvre cinq nouveaux (CD207, SIRPG, IL27, ZFAND2A et PRF1). La narcolepsie et d’autres maladies auto-immunes, en particulier le diabète de type 1, sont d’ailleurs associées de façon significative aux mêmes gènes. Les analyses fonctionnelles montrent aussi un enrichissement important des variants dans les cellules présentatrices d’antigène (HLA, CTSH), les cellules dendritiques (IFNAR1, régulées dans l’infection grippale) et les cellules T (TRA, TRB, P2YR11, SIPRG). L’analyse d’héritabilité partitionnée indique un enrichissement spécifique d’éléments fonctionnels actifs dans les lymphocytes T.

De façon encore plus intéressante, nous avons mis en évidence des effets directs des associations avec TRA et TRB sur l’utilisation/expression du TCR. TRA (rs1154155) a des effets multiples en raison d’un déséquilibre de liaison presque absolu avec trois autres polymorphismes situés dans la région du TRAJ. L’un des polymorphismes liés, rs1483979, est particulièrement attrayant en tant qu’élément causal dans la narcolepsie, car il s’agit d’un polymorphisme faux sens (L > F) dans TRAJ24 au niveau d’une région de la séquence qui se projette dans la région antigénique complémentaire 3 (CDR3) des TCR correspondants, connue pour son interaction directe avec le peptide présenté par HLA. En plus de la mutation faux-sens dans J24, cette région est associée à une expression accrue de TRAJ28 et à une expression réduite de TRAJ24, de sorte que chez les hétérozygotes L/F de TRAJ24, TRAJ24L est présent dans 60 % des séquences exprimées contre seulement 40 % pour TRAJ24F, l’allèle associé à la narcolepsie. Le polymorphisme TRB a un effet plus simple : il augmente l’utilisation du segment VB4-2 chez les sujets porteurs de l’allèle associé à la narcolepsie (Ollila et al., 2018). Dans l’ensemble, ces études d’associations GWAS n’ont révélé aucune nouveauté mais confirment que l’étiologie de la narcolepsie est très certainement auto-immune.

Les individus HLA-DQB1*06:02 négatifs avec narcolepsie primaire sont rares

Afin d’approfondir notre compréhension des cas exceptionnellement rares de sujets HLA-DQB1*06:02 négatifs, nous avons étudié huit de ces cas (présentant des taux faibles d’hypocrétine dans le LCR) par séquençage d’exome et typage HLA complet. Quatre des huit cas étaient porteurs du HLA-DPB1*09:01, un sous-type qui aurait dû être rare dans cet échantillon multi-ethnique (∼5 %) (Han et al., 2014). Ce résultat suggère qu’un autre hétérodimère, peut-être le DPA1*0201/DPB1*09:01, pourrait également jouer un rôle dans des cas rares de déficit en hypocrétine DQ0602 négatifs.

Le rôle des infections oto-rhinolaryngées dans le déclenchement de la narcolepsie

Depuis le milieu des années 2000, la narcolepsie est de plus en plus reconnue, ce qui nous a donné l’occasion d’étudier des patients peu de temps après l’apparition de la maladie (Hecht et al., 2003). Nous avons noté chez ces patients des antécédents d’infections à streptocoques et, dans un cas, des troubles neuropsychiatriques auto-immuns présumés, associés aux streptocoques, dans l’enfance (PANDAS) (Snider & Swedo, 2004). L’association possible avec des infections à streptocoques est intéressante, car on sait que ces infections sont liées à l’apparition de la fièvre cardiaque rhumatismale et de la chorée de Syndenham (Cardoso, 2011), deux autres maladies auto-immunes, et à celle de PANDAS, une entité psychiatrique plus controversée. De plus, des études plus anciennes avaient suggéré une association de la narcolepsie avec l’antistreptolysine-O (ASO) et l’anti-DNase B, deux marqueurs d’infection récente au streptocoque, bien que cela n’ait pas été reproduit (Billiard et al., 1989 ; Montplaisir et al., 1989 ; Mueller-Eckhardt et al., 1990).

Toujours à la recherche de l’insaisissable auto-antigène, nous avons mené des études par Western Blot sur certaines régions du cerveau de rats, colorées avec des sérums de sujets souffrant de narcolepsie, et nous avons noté une bande protéinique fréquente de réactivité croisée avec la protéine disulfure isomérase (PDI), une enzyme abondante aux effets pléiotropes métaboliques, immunologiques et thrombotiques (Aran et al., 2010, 2011). Parallèlement à ce travail, nous avons décidé de réévaluer si les échantillons collectés de patients récemment entrés dans la maladie avaient des titres élevés d’ASO. Des anticorps contre Helicobacter pylori ont également été testés, car il avait été suggéré que cette infection était impliquée dans le déclenchement du purpura thrombocytopénique idiopathique, une autre maladie auto-immune. À notre grande surprise, nous avons constaté que des titres élevés d’ASO étaient en effet plus fréquents chez les patients un à trois ans suivant l’apparition de la maladie, comparativement à des témoins du même âge ou à des patients atteints de la maladie depuis longtemps (Aran et al., 2009). Cette constatation était intéressante, car une étude épidémiologique parallèle a également révélé un risque accru de développer une narcolepsie si une infection à streptocoques antérieure était rapportée (Koepsell et al., 2009). L’hypothèse selon laquelle une infection à streptocoques jouerait un rôle déclenchant semblait se confirmer.

Parallèlement à ces travaux, une collaboration entre Stanford et l’université de Beijing a été mise en place à partir des années 2000. Il est intéressant de noter que la grande majorité des cas diagnostiqués au centre de Pékin étaient des enfants (70 %) (Han et al., 2011a). Comme l’apparition chez les enfants est soudaine et peut souvent être datée au mois exact, voire à la semaine près, par les parents, nous avons pu rechercher s’il y avait une tendance saisonnière d’apparition. Fait frappant, nous avons constaté que l’apparition était six fois plus fréquente à la fin du printemps qu’au début de l’hiver (Han et al., 2011b), ce qui confirme l’idée que la plupart des cas de narcolepsie sont déclenchés par des infections hivernales des voies aériennes supérieures (Figure 4).

thumbnail Figure 4

(A) Occurrence annuelle des déclenchements de narcolepsie (survenue dans l’année suivant l’apparition) montrant une augmentation spectaculaire en 2010, à la suite de la pandémie de grippe H1N1 de 2009, avec un retour à la situation de référence les années suivantes (Han et al., 2011b, 2012b). (B) Profil saisonnier d’apparition de la narcolepsie chez les patients narcoleptiques chinois montrant un risque fortement accru au printemps et en été par rapport au début de l’hiver.

La tragédie de la pandémie de grippe H1N1 2009 et de la pandémie Pandemrix

En 2010, un certain nombre d’événements convergent pour indiquer qu’un déclencheur spécifique, probablement lié à l’émergence de la pandémie de grippe H1N1 en 2009, a augmenté l’incidence de narcolepsie chez les enfants. Après son apparition, la grippe « porcine » H1N1 p2009 se propage rapidement et devient une souche grippale principale les hivers suivants. Heureusement toutefois, la mortalité n’a pas été aussi élevée que prévu, se rapprochant davantage de celle d’une grippe saisonnière régulière (Belongia et al., 2010 ; Viboud & Simonsen, 2012). Peu de temps après, au printemps 2010, nous avons constaté qu’un nombre beaucoup plus élevé d’enfants narcoleptiques ont été identifiés par notre centre comparativement aux années précédentes (Dauvilliers et al., 2010). Ce fut également le cas en Chine au printemps et à l’été 2010, où le nombre d’enfants atteints de narcolepsie a connu une hausse 3 à 5 fois supérieure à celle des années précédentes, 4 à 6 mois après l’infection à pH1N1 (Han et al., 2011b, 2012b).

Face à cette nouvelle pandémie grippale, les fabricants de vaccins ont utilisé un virus recombiné de type A/California/7/2009 (H1N1)-pdm09 pour créer une nouvelle souche vaccinale en urgence. Cette souche, appelée Pandemrix, contient l’hémagglutinine HA de type 1, la neuraminidase NA de type 1 du A/California/7/2009 pH1N1 et des protéines de la polymérase de base 1 (PB1) du virus H1N1 PR8, dérivé d’un ancien virus A/Puerto Rico/8/1934, H1N1 (Broadbent & Subbarao, 2011). En Finlande (Nohynek et al., 2012 ; Partinen et al., 2012) et en Suède (Bardage et al., 2011 ; Szakacs et al., 2013 ; Persson et al., 2014), des cas de narcolepsie infantile sont signalés quelques mois après l’inoculation du vaccin Pandemrix, indiquant un risque environ dix fois plus élevé de développer une narcolepsie après vaccination (Dauvilliers et al., 2010). D’autres études ont confirmé que ce vaccin avait des effets similaires en Norvège (Heier et al., 2013), en Angleterre (Miller et al., 2013), en France (Dauvilliers et al., 2013) et en Irlande (Barker & Snape, 2014 ; Wijnans et al., 2013). Néanmoins, il est important de noter que seulement 1 sur 15 000 enfants vaccinés avec le Pandemrix a développé la narcolepsie (Dodd et al., 2018), et que le risque reste donc relativement faible. D’ailleurs, d’autres vaccins contre la grippe pH1N1 n’ont pas clairement accru la propension à induire la narcolepsie.

Le vaccin Pandemrix, fabriqué par Glaxo Smith Kline (GSK), contient donc principalement la protéine HA (Broadbent & Subbarao, 2011 ; Ahmed et al., 2014 ; Barker & Snape, 2014), mais aussi un adjuvant spécifique, AS03A, constitué d’un mélange de squalène-DL-α-tocophérol et de polysorbate 80. L’adjuvant AS03A est un puissant stimulant de la réponse des lymphocytes T CD4+ (Moris et al., 2011), et il est clair que le vaccin était très efficace (Broadbent & Subbarao, 2011). D’autres vaccins ont été fabriqués avec différents protocoles et/ou adjuvants comme le vaccin Arepanrix (Ahmed et al., 2014 ; Barker & Snape, 2014) mais ceux-ci n’ont pas clairement été associés à la narcolepsie.

Pourquoi le Pandemrix a-t-il eu un tel effet en Europe du Nord ?

En 2019, lors de la 2e réunion de l’Alliance internationale des sciences biologiques (IABS), plus de cent spécialistes se sont réunis pour discuter de la relation entre les vaccins contre la grippe A pH1N1 utilisés pendant la pandémie de grippe 2009 et la narcolepsie (Edwards et al., 2019). Un consensus s’est dégagé sur le fait qu’une augmentation du risque de narcolepsie a été observée après l’administration du vaccin Pandemrix (AS03-adjuvanté), mais qu’aucune association similaire n’a été observée après l’administration des vaccins Arepanrix (AS03-adjuvanté) ou Focetria (MF59-adjuvanté). De plus, aucun effet clair n’a également été observé avec les vaccins sans adjuvant. Enfin, l’incidence de la narcolepsie avait augmenté à la suite de l’infection elle-même à Taiwan et en Chine, mais ce phénomène était beaucoup moins clair dans d’autres pays (Oberle et al., 2015 ; Dye et al., 2018). Certains chercheurs pensaient alors que l’incidence accrue à Taïwan (Huang et al., 2018) et en Chine (Han et al., 2011b) après infections avait pu être observée dans ces pays car le diagnostic y avait été plus rapide (environ 3 mois).

Le consensus général du groupe était que des interactions entre infections et vaccins expliquaient probablement pourquoi Pandemrix – mais pas Arepanrix – avait déclenché la narcolepsie en Europe du Nord – mais pas au Canada – au printemps 2010. Les données de spectrométrie de masse étudiées par notre groupe ont confirmé la grande similitude des contenus des vaccins Pandemrix et Arepanrix (Jacob et al., 2015), malgré un nombre non négligeable de mutations spécifiques à chaque vaccin, qui différencient ces produits.

Annus Horribilis et rétractation d’une publication

Comme les données suggéraient que la narcolepsie pouvait être déclenchée par des infections ou des vaccins contre la grippe pH1N1, nous avons immédiatement émis l’hypothèse selon laquelle des fragments spécifiques du virus pH1N1 2009, également contenus dans les vaccins, auraient pu présenter une homologie avec HCRT56-68 et HCRT87-99, deux séquences hypocrétinergiques, produisant ainsi un mimétisme moléculaire. Considérant que seules les protéines H1, N1 et PB1 de la grippe A étaient présentes dans les vaccins pandémiques et les infections de type sauvage, nous avons criblé ces protéines et recherché des séquences liant DQ0602, comme nous l’avions fait précédemment pour la préprohypocrétine. Nous nous sommes rapidement rendu compte que l’épitope pHA1275-287 était inhabituel, car il était partiellement homologue à HCRT56-68 et HCRT87-99, et que la séquence était spécifique de la souche pH1N1 2009 (Figure 5). De plus, les acides aminés importants pour la liaison de HCRT56-68 et HCRT87-99 avec DQ0602 et pour l’activation du TCR étaient conservés chez ces potentiels mimétiques pHA1275-287 (De la Herran-Arita et al., 2013).

Pour tester la réactivité des lymphocytes T vis-à-vis de ces antigènes, nous avons choisi d’utiliser d’abord l’ImmunoSpot Enzymatique (ELISpot) car c’est l’une des techniques les plus sensibles pour détecter de rares cellules T autoréactives. Ce test mesure l’activation des lymphocytes T par les antigènes présentés par les cellules présentatrices d’antigènes (APC), le piégeage local des cytokines sécrétées dans des puits recouverts d’anticorps créant des « taches » qui peuvent être révélées chaque fois qu’une cellule est activée. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une augmentation des réactions ELISpot à la HCRT56-68, HCRT87-99 et pHA1275-287 avec les cellules de patients narcoleptiques comparées aux cellules de témoins. Les différences étaient particulièrement nettes lorsque les cellules des patients étaient croisées avec un antigène et testées avec l’autre, suggérant un mimétisme moléculaire. Ce résultat a été publié dans Science Translational Medicine en 2013, et tous les auteurs étaient alors convaincus que la solution avait finalement été trouvée (De la Herran-Arita et al., 2013).

Toutefois, à la suite du départ du postdoctorant en charge de cette étude au laboratoire, et en dépit d’efforts soutenus pendant au moins six mois, nous n’avons pas été en mesure de reproduire les expériences ELISpot. Cela nous a amené à vérifier les premières expériences et à découvrir que certaines données avaient été falsifiées. Nous avons immédiatement exercé des pressions sur le journal et sur l’université de Stanford pour qu’ils retirent le papier, ce qui n’est pas une tâche facile ; dans un tel cas, une enquête officielle est lancée, et personne ne peut être considéré coupable ou innocent jusqu’à ce que le processus officiel soit terminé. Nous étions personnellement convaincus que toutes les données d’ELISPot avaient été falsifiées. Une rétractation relativement imprécise, qui, cependant, soulignait clairement que les résultats ELISpot n’avaient pas pu être reproduits au laboratoire, a été publiée en 2014. Malheureusement, tout le blâme fut jeté sur le laboratoire, ce qui a entraîné la perte du financement pour la recherche sur la narcolepsie, notamment celui de GSK (qui a choisi cependant de continuer à financer l’ex-collègue, co-dernier auteur de la publication retractée). Ce n’est qu’en 2018 que nous avons appris que le bureau de l’intégrité en recherche (Office of Research Integrity) du NIH, ayant examiné le rapport d’enquête de Stanford sur les allégations d’inconduite en recherche, avait conclu qu’un seul post-doctorant du laboratoire, l’auteur principal du travail, s’était livré à une falsification de données. Malgré tout, le financement de la recherche sur la narcolepsie au laboratoire est resté, de ce fait, à un niveau très bas, ne reposant que sur des dons. Toutes nos demandes de bourses des NIH sur la narcolepsie ont été refusées depuis lors (4 fois) et il n’y a pas eu de recherche sur la narcolepsie humaine financée sur ce sujet par le gouvernement américain en 2019.

thumbnail Figure 5

Mimétisme moléculaire entre pHA275-287(pH1N1) et HCRT56-68/HCRT87-99. (A) Alignement du HCRT56-68, HCRT87-99 et pHA275-287 avec les séquences d’autres souches de grippe saisonnière et pandémique. Des analyses de substitution d’acides aminés de pHA1275-287 ont permis d’établir le registre de liaison représenté ici. (B) Séquences partagées CDR3α, CDR3β et CDR3α/β pour les séquences pHA273-287 ; pHA273-287, NP17-31, HCRT54-66-NH2 et HCRT86-97-NH2 évaluées par http://tools.iedb.org/cluster/reference/ avec trois séquences du virus Epstein Bar (EBV) comme ancrage. On note une grande similitude entre HCRT54-66-NH2 et HCRT86-97-NH2, qui partagent également une homologie avec pHA273-287, tel que rapporté précédemment, mais pas NP17-31. (C) Inhibition de la liaison DQ0602 de EBV490-503 par les épitopes HA1.

La bonne hypothèse avec les données correctes : l’utilisation des tétramères

Comme toutes les données d’ELISpot étaient erronées, il ne nous restait qu’une hypothèse à envisager : l’existence d’une homologie peptidique entre une séquence du virus grippal pH1N1 et une séquence d’hypocrétine, mais sans aucune donnée à l’appui.

Nous avons alors recentré nos efforts sur l’analyse de la réactivité des lymphocytes T aux épitopes de la grippe pH1N1. Notre hypothèse de départ était que si la narcolepsie était effectivement déclenchée par la grippe, les lymphocytes T CD4 réactifs à des épitopes spécifiques devaient être plus fréquents chez les patients que chez les témoins. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons réévalué la liaison du DQ0602 aux protéines clés contenues dans le vaccin Pandemrix et au virus pH1N1 sauvage. Ces travaux ont conduit à l’identification d’une centaine de peptides qui ont ensuite été testés un par un comme tétramère DQ0602 dans les cellules mononucléaires (PBMC) de six cas et quatre témoins DQ0602+ après 10 jours de culture avec soit le vaccin Pandemrix, soit uniquement le peptide liant correspondant.

En utilisant cette méthode, nous avons clairement identifié des peptides de la grippe « immuno-dominants » lorsqu’ils sont présentés par DQ0602, ce qui nous a permis d’explorer d’éventuelles différences de réactivité des patients par rapport aux témoins. Une analyse globale de réactivité tétramère a confirmé que les cas et les témoins post-Pandemrix avaient eu une exposition similaire à celle de la grippe. Des réponses à deux épitopes – pHA273–287 (origine pH1N12009) et NP17–31 (origine PR8) – étaient toutefois augmentées chez les patients narcoleptiques par rapport aux témoins, ce qui suggérait que ces deux épitopes étaient peut-être impliqués dans le recrutement de populations différentes de lymphocytes T CD4+ T liées à la narcolepsie (Siebold et al., 2004) (Figure 6).

Le fait que le pHA273–287 (provenant du pH1N1 de 2009) soit l’un des rares peptides ayant une réactivité accrue chez les patients par rapport aux témoins a alors réanimé notre hypothèse initiale de mimétisme moléculaire entre pHA273–287, HCRT56-68 et HCRT87-99, même si nous étions conscients du manque de réactivité des cellules pour ces peptides. Comme la préprohypocrétine est clivée et modifiée de façon post-traductionnelle dans la région où se trouvent les séquences homologues HCRT54–66 et HCRT86–97 (entraînant la sécrétion d’hypocrétine-1 et -2), nous avons alors testé les peptides modifiés HCRT54–66-NH2 et HCRT86–97-NH2 (collectivement appelés HCRTNH2 par la suite) qui fixent également DQ0602 avec une affinité supérieure (Figure 6). À notre grande surprise, la réactivité des lymphocytes T à ces fragments était élevée chez les témoins DQ0602 et les patients narcoleptiques, mais beaucoup plus chez ces derniers que chez les témoins (Figure 7). Davantage de témoins et de patients ont également été testés pour le peptide pHA273–287 et une réactivité plus élevée à ce peptide a été observée chez les narcoleptiques par rapport aux témoins, ce qui était cohérent avec notre hypothèse.

thumbnail Figure 6

Résultats du dépistage tétramère par pHA273-287, NP17-31, HCRT54-66, HCRT54-66-NH2, HCRT54-66-NH2, HCRT86-97 et HCRT86-97-NH2 chez 35 patients et 22 témoins. Pourcentage de lymphocytes T CD4+ positifs pour les tétramères pHA273-287 et NP17-31 chez les témoins par rapport aux patients. Les cellules étudiées sont cultivées avec le vaccin Pandemrix ou l’un des peptides HCRT pendant 10 ou 14 jours. Les sujets en rouge sont ceux pour lesquels on dispose de données de tris unicellulaires avec séquençage TCR. Le nombre de sujets testés est indiqué entre parenthèses. P : patient ; C : contrôle (témoin).
thumbnail Figure 7

Modèle pathophysiologique de la narcolepsie et feuille de route pour les études futures. La narcolepsie résulte de la succession d’événements improbables : un fond génétique prédisposant et des événements stochastiques conduisant à la génération de lymphocytes T naïfs potentiellement pathogènes, qui, à la suite d’une tolérance centrale inadéquate, sont relâchés dans la circulation générale (certains portant CDR3β TRBV4-2-CASSQETQGRNYGYTF et TRAV2-CAVETDSWGKLQF-TRAJ24). Ceux-ci sont alors victimes de stimulations antigéniques croisées (e.g. H1N1 d’abord plutôt que H3N2), du fait d’une absence de tolérance périphérique (absence de lymphocytes T régulateurs). Une pénétration dans le système nerveux central des lymphocytes T coupables s’ensuit avec mimétisme moléculaire et destruction des neurones hypocrétinergiques par les lymphocytes T CD8+ ou d’autres mécanismes.

Auto-immunité à l’hypocrétine et mimétisme moléculaire avec des épitopes du virus de la grippe dans la narcolepsie de type 1

Parallèlement à ces travaux, Latorre et al. (2018) ont utilisé une technique ultrasensible pour détecter les réponses des lymphocytes T auto-antigéniques qui implique l’expansion polyclonale et le clonage de lignées de lymphocytes T CD45RA-CD4+. Ils ont ensuite criblé ces lignées, à la recherche d’une prolifération cellulaire comme témoin de la réactivité aux peptides auto-antigènes présentés par les cellules B autologues. L’étude des cellules mononucléaires de 19 cas (dont 15 avec une déficience documentée du HCRT, définie par un faible taux d’hypocrétine-1 dans le LCR) et 13 contrôles DQ0602+ a montré une forte réactivité à l’hypocrétine chez tous les patients et une réponse nulle ou limitée chez les témoins. Bien que les différences aient été moins frappantes, une réactivité accrue des lymphocytes T dans la narcolepsie a également été observée avec TRIB2, un auto-antigène précédemment proposé (voir ci-dessus). Une caractérisation plus poussée des lignées cellulaires « autoréactives » a montré que les lymphocytes T CD4+ autoréactifs étaient surtout limités à HLA-DR et très rares : < 1-89,7 cellules pour 106 cellules CD4+. Le séquençage des TCR, bien que limité, a révélé des séquences Vβ sans organisation claire. Latorre et al. (Latorre et al., 2018) ont également examiné ces mêmes lignées cellulaires pour déceler les réactions prolifératives aux antigènes de la grippe saisonnière A et ont trouvé des réponses comparables, concluant qu’un mimétisme moléculaire avec la grippe ne pouvait pas être détecté.

De notre côté, ayant observé une réactivité accrue chez les patients narcoleptiques pour HCRTNH2 et pHA273-287 lorsqu’ils sont présentés par DQ0602, des tétramères pour ces peptides ont été utilisés pour isoler les séquences réactives TCR correspondantes. Après avoir trié et séquencé les TCR dans des milliers de lymphocytes T uniques se liant à ces peptides chez les patients et les témoins, un modèle a commencé à émerger parmi les séquences communes partagées entre les individus. Tout d’abord, la séquence TCR réactive à l’HCRTNH2 la plus uniformément partagée entre les patients est CDR3α, TRAV2-CAVETDSWGKLQF-TRAJ24, et utilise une chaîne J24, un segment modulé par les polymorphismes génétiques rs1154155 et rs1483979 associés à la narcolepsie (voir ci-dessus). Ensuite, une analyse en cluster des diverses séquences de CDR3α et CDR3 a révélé des séquences partagées par les tétramères HCRTNH2 et pHA273-287, la séquence réactive la plus fréquente de CDR3β étant CDR3β TRBV4-2-CASSQETQGRNYGYGYTF, suggérant un mimétisme moléculaire.

Nous avons également alors noté que CDR3β utilise TRBV4-2, un segment modulé par un autre polymorphisme génétique associé à la narcolepsie, rs1008599, ce qui suggère une causalité. La fréquence de TRAJ24 et TRBV4-2 dans l’ensemble du répertoire n’est que de 0,8 et 0,7 %, ce qui n’était donc pas l’effet du hasard. Les séquences TCRα/β de CDR3 trouvées dans des cellules CD4+ positives aux tétramères pHA273-287, NP17-31 et HCRTNH2 ont également été sélectionnées par leur sécrétion d’INFγ après stimulation par le vaccin Pandemrix, confirmant ces résultats de façon indépendante. À notre avis, ces expériences établissent que la réactivité auto-immune contre l’hypocrétine est la cause de la narcolepsie, avec une forte probabilité que le mimétisme avec pHA273-287 soit un élément clé de la physiopathologie pour les cas où la maladie s’est déclenchée après 2009.

Conclusion

Nos résultats actuels indiquent que la narcolepsie, une maladie causée par la perte de cellules à hypocrétines, est associée à des lymphocytes T CD4+ autoréactifs qui reconnaissent HCRTNH2 présenté par HLA-DQA1*01:02∼DQB1*06:02 (DQ0602), un haplotype HLA fortement associé à cette maladie. Les récepteurs en cause des lymphocytes T impliqués dans ce processus utilisent probablement CDR3β TRBV4-2-CASSQETQGRNYGYGYTF et TRAV2-CAVETDSWGKLQF-TRAJ24 mais, dans le cas de la narcolepsie, ces séquences sont rares et difficiles à détecter dans le sang. L’un des déclencheurs de la réactivité croisée est donc très probablement la grippe, notamment pHA273-287 pour la grippe pH1N1 existante depuis 2009. Nous anticipons que ces résultats seront accompagnés de résultats similaires dans d’autres troubles fortement associés aux HLA comme l’encéphalite anti-LGLI1, une maladie associée à DRB1*07:01, pour laquelle nous suggérons la recherche de séquences TCR à réactivité croisée avec des séquences de LGI1 liées à DRB1*07:01. Dans certaines de ces maladies, des associations génomiques pourraient également révéler d’autres polymorphismes TCR comme facteurs de susceptibilité, ce qui pourrait permettre d’identifier les TCR en cause, envisageables comme cibles thérapeutiques potentielles.

Nos résultats doivent également être interprétés dans le contexte de l’étude de Lattore et al. (2018), qui, comme nous l’avons déjà mentionné, a mis en évidence une réactivité accrue des lymphocytes T CD4+ polyclonaux aux séquences de préprohypocrétine chez 19 patients mais pas chez 13 témoins DQ0602+. Cependant, dans ce travail, la réactivité était principalement limitée à HLA-DR et à divers fragments de préprohypocrétine, et non pas uniquement à l’extrémité C-terminale amidée. Comme HLA-DR n’est pas génétiquement associée à la narcolepsie de type 1, cette réactivité plus large résulte plus probablement d’une propagation d’épitopes secondaire à la réponse HLA-DQ plus spécifique. Il est intéressant de noter que, contrairement à ce que nous avons pu observer avec les tétramères DQ0602, la réactivité étendue à la préprohypocrétine a été observée chez les patients et non chez les témoins (dans nos expériences, de nombreux témoins DQ0602 ont des cellules anti-HCRTNH2 positives), ce qui suggère peut-être que la réaction auto-immune est d’abord déclenchée par la réactivité de DQ0602-grippe et DQ0602-HCRT (voir ci-dessus) et devient plus importante par la suite en impliquant également les HLA-DR chez certains patients. Les résultats de l’étude de Latorre et al. (Latorre et al., 2018), s’ils sont reproduits, pourraient alors correspondre à une propagation des épitopes secondaire à la destruction des cellules à hypocrétines.

Bien qu’une réaction des cellules CD4+ T cytotoxiques soit possible et pourrait en théorie conduire à la mort des cellules à hypocrétines, cela nous semble peu probable. En effet, l’expression des HLA de classe II n’est presque pas décrite dans les neurones, alors que ces cellules peuvent exprimer des HLA de classe I. En outre, Bernard-Valnet et al. (2016) ont constaté, dans un modèle animal où un néo-antigène est exprimé artificiellement dans les cellules à hypocrétines, que les lymphocytes T CD8+, mais non les CD4+, sont nécessaires pour détruire les cellules à hypocrétines (même si les deux populations migrent vers la zone cible). Enfin, Pedersen et al. (2019) ont rapporté que même si la réactivité des lymphocytes T CD8+ envers les antigènes des cellules hypocrétinergiques ne diffèrait pas entre les sujets sains normaux et les patients narcoleptiques indépendamment du statut DQ0602, elle était plus élevée chez les patients que chez les témoins DQ0602+. Fait plus intéressant, la réactivité était plus élevée envers des antigènes hypocrétinergiques intracellulaires, cibles habituelles des lymphocytes T CD8+, comme les facteurs de transcription RGX4 ou LHX9. Cela suggère que les réponses des lymphocytes T CD4+ au HCRTNH2 agissent peut-être de concert avec une réponse CD8+ T ciblant des antigènes hypocrétinergiques intracellulaires, ce qui entraîne alors une destruction cellulaire. Le fait qu’une association existe avec le gène de la perforine (dont une mutation hypomorphe est protectrice vis-à-vis de la narcolepsie) (Ollila et al., 2018), clairement impliqué dans les réponses CD8+ T, appuie cette hypothèse.

Bien que notre compréhension de la narcolepsie dépasse maintenant celle de nombreuses autres maladies auto-immunes, de nombreuses questions demeurent. En premier lieu, comme nous l’avons vu plus haut, on ne sait toujours pas pourquoi le vaccin Pandemrix a été un déclencheur aussi puissant. D’autres facteurs environnementaux et les antécédents immunitaires doivent jouer un rôle majeur dans l’induction de la narcolepsie puisque même chez les enfants ayant reçu ce vaccin, seulement 1 sur 15 000 a développé une narcolepsie (et non pas tous les sujets avec DQ0602, soit 25 % de la population). D’autres infections, avec le streptocoque notamment, pourraient également jouer un rôle d’adjuvant. Deuxièmement, comme la narcolepsie existe évidemment depuis bien avant 2009, d’autres mimétiques qu’avec pHA273-287, un épitope spécifique de la grippe pH1N1 de 2009, sont sans doute également impliqués. L’analyse des peptides et du vaccin dans des lignées cellulaires exprimant les récepteurs TCR responsables pourrait être utile pour détecter une réactivité potentiellement dangereuse. Enfin, nous avons observé que la réactivité des CD4+ T vis-à-vis de HCTRTNH2 n’est pas spécifique à 100 % de la narcolepsie car de nombreux témoins réagissent aussi. Les sous-phénotypes cellulaires T impliqués dans la reconnaissance de HCRTNH2 pourraient être différents chez les patients narcoleptiques par rapport aux témoins, avec, par exemple, davantage de cellules T régulatrices chez les témoins. Néanmoins, la narcolepsie, avec sa pathophysiologie relativement simple, a le potentiel d’être l’un des premiers modèles auto-immuns analysables avec une bonne compréhension à partir d’études d’associations génétiques et de facteurs environnementaux.

D’autres travaux devront également être menés sur des cas sans cataplexie ou des cas d’hypersomnie légère. Des tentatives de traitement immunitaire chez des sujets identifiés avant que la perte des cellules hypocrétines soit complète et irréversible sont aussi à considérer. Les études familiales ont longtemps suggéré l’existence de cas de carence légère en hypocrétine et ces cas pourraient être aussi fréquents que les cas de cataplexie mais largement méconnus et non diagnostiqués. Des essais thérapeutiques utilisant des IgIV ont donné des résultats mitigés (Dauvilliers et al., 2004, 2009 ; Fronczek et al., 2007 ; Plazzi et al., 2008a ; Valko et al., 2008 ; Knudsen et al., 2012), ce qui n’est pas surprenant compte tenu de l’absence de données probantes impliquant les lymphocytes B. Des thérapies plus axées sur les lymphocytes T méritent d’être explorées.

Des études préventives pourraient également être envisagées, en particulier chez les personnes à risque, comme les parents au premier degré des patients (risque de narcolepsie de 1 à 2 %, le double en cas de DQ0602 positifs). Il se peut aussi que la primo-infection par le H1N1 soit un facteur de risque, alors que la primo-infection par le H3N2, une autre souche fréquente, soit protectrice. En effet, de nombreux enfants vaccinés par le Pandemrix n’ont peut-être jamais été infectés par une grippe avant la vaccination, car la première grippe survient généralement au cours des sept premières années de vie, âge auquel la narcolepsie commence réellement à apparaître. Vacciner d’abord avec H3N2 pourrait donc forcer les réponses immunitaires subséquentes contre des épitopes qui ne sont pas spécifiques du virus pH1N1 à se produire lorsque les sujets sont ensuite infectés par le virus pH1N1. Par ailleurs, les épitopes mimétiques du vaccin HCRTNH2 pourraient être éliminés.

Il est aussi impossible de prédire si une nouvelle crise ne se produira pas un jour avec un autre HCRTNH2 du fait de l’introduction de nouveaux vaccins ou de nouvelles souches dans la population. Pour cette raison, nous pensons que des études visant à identifier d’autres mimétiques de la réactivité croisée avec HCRTNH2 sont nécessaires. Un avantage probable de la narcolepsie comme modèle d’auto-immunité est sa relative simplicité, avec l’implication d’un seul hétérodimère HLA primaire (DQ0602) et d’une seule séquence d’épitope CD4+ pour des cellules T (HCRTNH2), expliquant une réponse oligoclonale des cellules T relativement focalisée (impliquant TRAJ24 et TRVB4-2 et quelques autres récepteurs). L’oligoclonalité de la réponse explique probablement la forte association génétique avec les loci TCR. Ces études devraient permettre de comprendre des maladies plus complexes.

Parallèlement aux travaux liés au système immunitaire, les essais avec les agonistes de l’hypocrétine/orexine en tant que nouveaux traitements de la narcolepsie et des troubles connexes associés à la somnolence diurne, prévus au cours des prochaines années, transformeront probablement les traitements narcoleptiques chez les patients établis.

Remerciements

La plus grande partie de cette recherche a été financée par une subvention de 20 ans du NIH NS-23724 (terminée en 2014) et par des dons de patients et des subventions du groupe pharmaceutique Jazz. Le financement de GSK a été accordé pendant quelques années, jusqu’en 2014. Nous remercions les centaines d’étudiants, de membres du personnel, de chercheurs, de vétérinaires, de patients et de médecins qui, au fil des ans, ont appuyé cette recherche en réalisant des expériences, et/ou fournissant des échantillons, du temps administratif et un soutien financier. EM est particulièrement reconnaissant à Bill Dement et Christian Guilleminault, ses mentors ; Seiji Nishino, son collaborateur dans les recherches chez le chien ; Mali Einen, son ancien coordinateur de recherche clinique, et enfin Ling Lin, Juliette Faraco, Guo Luo et Aditya Ambati sans qui ces travaux auraient été impossibles.

Références

  • Ahmed, S.S., Schur, P.H., Macdonald, N.E., Steinman, L. (2014). Narcolepsy, 2009 A(H1N1) pandemic influenza, and pandemic influenza vaccinations: What is known and unknown about the neurological disorder, the role for autoimmunity, and vaccine adjuvants. J Autoimmun, 50 1-11. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Aldrich, M.S. (1993). The neurobiology of narcolepsy-cataplexy. Prog Neurobiol, 41, 533-541. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Aldrich, M.S., Hollingsworth, Z., Penney, J.B. (1992). Dopamine-receptor autoradiography of human narcoleptic brain. Neurology, 42, 410-415. [Google Scholar]
  • Aldrich, M.S., Prokopowicz, G., Ockert, K., Hollingsworth, Z., Penny, J.B., Albin, R.L. (1994). Neurochemical studies of human narcolepsy: Alpha-adrenergic receptor autoradiography of human narcoleptic brain and brainstem. Sleep, 17, 598-608. [PubMed] [Google Scholar]
  • Andlauer, O., Moore, I.V.H., Jouhier, L., Drake, C., Peppard, P.E., Han, F., Hong, S.H., Poli, F., Plazzi, G., O’Hara, R., Haffen, E., Roth, T., Young, T., Mignot, E. (2013). Nocturnal REM sleep latency for identifying patients with narcolepsy/hypocretin deficiency. JAMA Neurol, 70, 891-902. [Google Scholar]
  • Aran, A., Lin, L., Nevsimalova, S., Plazzi, G., Hong, S.C., Weiner, K., Zeitzer, J., Mignot, E. (2009). Elevated anti-streptococcal antibodies in patients with recent narcolepsy onset. Sleep, 32, 979-983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Aran, A., Weiner, K., Lin, L., Finn, L.A., Greco, M.A., Peppard, P., Young, T., Ofran, Y., Mignot, E. (2010). Post-streptococcal auto-antibodies inhibit protein disulfide isomerase and are associated with insulin resistance. PLoS One, 5, e12875. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Aran, A., Lin, L., Finn, L.A., Weiner, K., Peppard, P., Young, T., Mignot, E. (2011). Post-streptococcal antibodies are associated with metabolic syndrome in a population-based cohort. PLoS One, 6, e25017. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Aserinski, E., Kleitman, N. (1953). Regularly occuring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science, 118, 273-274. [Google Scholar]
  • Baker, T.L., Foutz, A.S., McNerney, V., Mitler, M.M., Dement, W.C. (1982). Canine model of narcolepsy: Genetic and developmental determinants. Exp Neurol, 75, 729-742. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bardage, C., Persson, I., Ortqvist, A., Bergman, U., Ludvigsson, J.F., Granath, F. (2011). Neurological and autoimmune disorders after vaccination against pandemic influenza A (H1N1) with a monovalent adjuvanted vaccine: population based cohort study in Stockholm, Sweden. BMJ, 343, d5956. [Google Scholar]
  • Bårdsen, K., Gjerstad, M.D., Partinen, M., Kvivik, I., Tjensvoll, A.B., Ruoff, P., Omdal, R., Brede, C. (2019). Considerably lower levels of hypocretin-1 in cerebrospinal fluid is revealed by a novel mass spectrometry method compared with standard radioimmunoassay. Anal Chem, 91, 9323-9329. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Barker, C.I., Snape, M.D. (2014). Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy: Vaccine safety surveillance in action. Lancet Infect Dis, 14, 227-238. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Behar, E., Lin, X., Grumet, F.C., Mignot, E. (1995). A new DRB1*1202 allele (DRB1*12022) found in association with DQA1*0102 and DQB1*0602 in two black narcoleptic subjects. Immunogenetics, 41, 52. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Belongia, E.A., Irving, S.A., Waring, S.C., Coleman, L.A., Meece, J.K., Vandermause, M., Lindstrom, S., Kempf, D., Shay, D.K. (2010). Clinical characteristics and 30-day outcomes for influenza A 2009 (H1N1), 2008–2009 (H1N1), and 2007–2008 (H3N2) infections. JAMA, 304, 1091-1098. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bernard-Valnet, R., Yshii, L., Queriault, C., Nguyen, X.H., Arthaud, S., Rodrigues, M., Canivet, A., Morel, A.L., Matthys, A., Bauer, J., Pignolet, B., Dauvilliers, Y., Peyron, C., Liblau, R.S. (2016). CD8 T cell-mediated killing of orexinergic neurons induces a narcolepsy-like phenotype in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 113, 10956-10961. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Billiard, M., Seignalet, J. (1985). Extraordinary assoication between HLA-DR2 and narcolepsy. Lancet, 1, 226-227. [Google Scholar]
  • Billiard, M., Laaberki, M., Reygrobellet, C., Seignalet, J., Brissaud, L., Besset A. (1989). Elevated antibodies to streptococcal antigens in narcoleptic subjects. Sleep Res, 18(18), 201. [Google Scholar]
  • Black, J.L. 3rd, Silber, M.H., Krahn, L.E., Avula, R., Walker, D.L., Pankratz, V.S., Fredrickson, P.A., Slocumb, N.L. (2005a). Studies of humoral immunity to preprohypocretin in human leukocyte antigen DQB1*0602-positive narcoleptic subjects with cataplexy. Biol Psychiatry, 58, 504-509. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Black, J.L. 3rd, Silber, M.H., Krahn, L.E., Fredrickson, P.A., Pankratz, V.S., Avula, R., Walker, D.L., Slocumb, N.L. (2005b). Analysis of hypocretin (orexin) antibodies in patients with narcolepsy. Sleep, 28, 427-431. [PubMed] [Google Scholar]
  • Boehme, R., Baker, T., Mefford, I., Barchas, J., Dement, W.C., Ciaranello, R. (1984). Narcolepsy: Cholinergic receptor changes in an animal model. Life Sci, 34, 1825-1828. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bowersox, S., Kilduff, T., Faul, K., Dement, W.C., Ciaranello, R.D. (1987). Brain dopamine receptor levels elevated in canine narcolepsy. Brain Res, 402, 44-48. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Broadbent, A.J., Subbarao, K. (2011). Influenza virus vaccines: Lessons from the 2009 H1N1 pandemic. Curr Opin Virol, 1, 254-262. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Cardoso, F. (2011). Sydenham’s chorea. Handb Clin Neurol, 100, 221-229. [Google Scholar]
  • Carlander, B., Eliaou, J.F., Billiard, M. (1993). Autoimmune hypothesis in narcolepsy. Neurophysiol Clin, 23, 15-22. [Google Scholar]
  • Carskadon, M.A., Dement, W.C., Mitler, M.M., Roth, T., Westbrook, P.R., Keenan, S. (1986). Guidelines for the multiple sleep latency test (MSLT): A standard measure of sleepiness. Sleep, 9, 519-524. [PubMed] [Google Scholar]
  • Chemelli, R.M., Willie, J.T., Sinton, C.M., Elmquist, J.K., Scammell, T., Lee, C., Richardson, J.A., Williams, S.C., Xiong, Y., Kisanuki, Y., Fitch T.E., Nakazato, M., Hammer, R.E., Saper, C.B., Yanagisawa, M. (1999). Narcolepsy in orex in knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell, 98, 437-451. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Cooper, J.D., Smyth, D.J., Smiles, A.M., Plagnol, V., Walker, N.M., Allen, J.E., Downes, K., Barrett, J.C., Healy, B.C., Mychaleckyj, J.C., Warram, J.H., Todd, J.A. (2008). Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci. Nat Genet, 40, 1399-1401. [Google Scholar]
  • Crocker, A., Espana, R.A., Papadopoulou, M., Saper, C.B., Faraco, J., Sakurai, T., Honda, M., Mignot, E., Scammell, T.E. (2005). Concomitant loss of dynorphin, NARP, and orexin in narcolepsy. Neurology, 65, 1184-1186. [Google Scholar]
  • Cvetkovic-Lopes, V., Bayer, L., Dorsaz, S., Maret, S., Pradervand, S., Dauvilliers, Y., Lecendreux, M., Lammers, G.J., Donjacour, C.E., Du Pasquier, R.A., Pfister, C., Petit, B., Hor, H., Mühlethaler, M., Tafti, M. (2010). Elevated tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest, 120, 713-719. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Daniels, L. (1934). Narcolepsy. Medicine, 13, 1-122. [Google Scholar]
  • Dausset, J. (1972). Correlation between histocompatibility antigens and susceptibility to illness. Progr Clin Immunol, 1, 183-210. [Google Scholar]
  • Dauvilliers, Y., Carlander, B., Rivier, F., Touchon, J., Tafti, M. (2004). Successful management of cataplexy with intravenous immunoglobulins at narcolepsy onset. Ann Neurol, 56, 905-908. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Dauvilliers, Y., Abril, B., Mas, E., Michel, F., Tafti, M. (2009). Normalization of hypocretin-1 in narcolepsy after intravenous immunoglobulin treatment. Neurology, 73, 1333-1334. [Google Scholar]
  • Dauvilliers, Y., Montplaisir, J., Cochen, V., Desautels, A., Einen, M., Lin, L., Kawashima, M., Bayard, S., Monaca, C., Tiberge, M., Filipini, D., Tripathy, A., Nguyen, B.H., Kotagal, S., Mignot, E. (2010). Post-H1N1 narcolepsy-cataplexy. Sleep, 33, 1428-1430. [PubMed] [Google Scholar]
  • Dauvilliers, Y., Arnulf, I., Lecendreux, M., Monaca Charley, C., Franco, P., Drouot, X., d’Ortho, M.P., Launois, S., Lignot, S., Bourgin, P., Nogues, B., Rey, M., Bayard, S., Scholz, S., Lavault, S., Tubert-Bitter, P., Saussier, C., Pariente, A., Narcoflu-VF study group. (2013). Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain, 136, 2486-2496. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • De la Herran-Arita, A.K., Kornum, B.R., Mahlios, J., Jiang, W., Lin, L., Hou, T., Macaubas, C., Einen, M., Plazzi, G., Crowe, C., Newell, E.W., Davis, M.M., Mellins, E.D., Mignot, E. (2013). CD4+ T cell autoimmunity to hypocretin/orexin and cross-reactivity to a 2009 H1N1 influenza a epitope in narcolepsy. Sci Translat Med, 5, 216ra176. [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Lecea, L., Kilduff, T.S., Peyron, C., Gao, X.-B., Foye, P.E., Danielson, P.E., Fukuhara, C., Battenberg, E.L.F., Gautvik, V.T., Barlett, F.S., Frankel, W.N., Van Den Pol, A.N., Bloom, F.E., Gautvik, K.M., Sutcliffe, J.G. (1998). The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dean, R.R., Kilduff, T.S., Dement, W.C., Grumet, F.C. (1989). Narcolepsy without unique MHC class II antigen association: Studies in the canine model. Hum Immunol, 25, 27-35. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Dement, W., Wolpert, E.A. (1958). The relation of eye movement, body motility, and external stimuli to dream content. J Exper Psychol, 55, 543-553. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dement, W.C. (1990). A personal history of sleep disorders medicine. J Clin Neurophysiol, 7, 17-47. [Google Scholar]
  • Dement, W.C. (1993). The history of narcolepsy and other sleep disorders. J Hist Neurosci, 2, 121-134. [Google Scholar]
  • Dement, W.C., Carskadon, M., Ley, R. (1973). The prevalence of narcolepsy II. Sleep Res, 2, 147. [Google Scholar]
  • Dodd, C.N., de Ridder, M., Huang, W.T., Weibel, D., Giner-Soriano, M., Perez-Vilar, S., Diez-Domingo, J., Svenson, L.W., Mahmud, S.M., Carleton, B., Naus, M., Kwong, J.C., Murray, B.J., Arnheim-Dahlstrom, L., Pedersen, L., Morros, R., Puertas, F.J., Black, S., Sturkenboom, M. (2018). Incidence rates of narcolepsy diagnoses in Taiwan, Canada, and Europe: The use of statistical simulation to evaluate methods for the rapid assessment of potential safety issues on a population level in the SOMNIA study. PLoS One, 13, e0204799. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Dougherty, J.D., Schmidt, E.F., Nakajima, M., Heintz, N. (2010). Analytical approaches to RNA profiling data for the identification of genes enriched in specific cells. Nucleic Acids Res, 38, 4218-4230. [PubMed] [Google Scholar]
  • Dye, T.J., Gurbani, N., Simakajornboon, N. (2018). Epidemiology and pathophysiology of childhood narcolepsy. Paediatr Respir Rev, 25, 14-18. [Google Scholar]
  • Edwards, K., Hanquet, G., Black, S., Mignot, E., Jankosky, C., Shimabukuro, T., Miller, E., Nohynek, H., Neels, P. (2019). Meeting report narcolepsy and pandemic influenza vaccination: What we know and what we need to know before the next pandemic? A report from the 2nd IABS meeting. Biologicals, 60, 1-7. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ellis, M.C., Hetisimer, A.H., Ruddy, D.A., Hansen, S.L., Kronmal, G.S., McClelland, E., Quintana, L., Drayna, D.T., Aldrich, M.S., Mignot, E. (1997). HLA class II haplotype and sequence analysis support a role for DQ in narcolepsy. Immunogenetics, 46, 410-417. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Eriksson, K.S., Mignot, E. (2009). T-box 3 is expressed in the adult mouse hypothalamus and medulla. Brain Res, 1302, 233-239. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Faraco, J., Lin, L., Kornum, B.R., Kenny, E.E., Trynka, G., Einen, M., Rico, T.J., Lichtner, P., Dauvilliers, Y., Arnulf, I., Lecendreux, M., Javidi, S., Geisler, P., Mayer, G., Pizza, F., Poli, F., Plazzi, G., Overeem, S., Lammers, G.J., Kemlink, D., Sonka, K., Nevsimalova, S., Rouleau, G., Desautels, A., Montplaisir, J., Frauscher, B., Ehrmann, L., Högl, B., Jennum, P., Bourgin, P., Peraita-Adrados, R., Iranzo, A., Bassetti, C., Chen, W.M., Concannon, P., Thompson, S.D., Damotte, V., Fontaine, B., Breban, M., Gieger, C., Klopp, N., Deloukas, P., Wijmenga, C., Hallmayer, J., Onengut-Gumuscu, S., Rich, S.S., Winkelmann, J., Mignot, E. (2013). ImmunoChip study implicates antigen presentation to T cells in narcolepsy. PLoS Genet, 9, e1003270. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Faull, K.F., Zeller-DeAmicis, L.C., Radde, L., Bowersox, S.S., Baker, T.L., Kilduff, T.S., Dement, W.C. (1986). Biogenic amine concentrations in the brains of normal and narcoleptic canines: current status. Sleep, 9, 107-110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Fernandez-Vina, M., Moraes, J.R., Moraes, M.E., Miller, S., Stasny, P. (1991). HLA class II haplotypes in Amerindians and in black North and South Americans. Tissue Antigens, 38, 235-237. [PubMed] [Google Scholar]
  • Foutz, A., Mitler, M., Cavalli-Sforza, L., Dement, W.C. (1979). Genetic factors in canine narcolepsy. Sleep, 1, 413-421. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Fronczek, R., Verschuuren, J., Lammers, G.J. (2007). Response to intravenous immunoglobulins and placebo in a patient with narcolepsy with cataplexy. J Neurol, 254, 1607-1608. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Gautvik, K.M., de Lecea, L., Gautvik, V.T., Danielson, P.E., Tranque, P., Dopazo, A., Bloom, F.E., Sutcliffe, J.G. (1996). Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction. Proc Natl Acad Sci USA, 93, 8733-8738. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gélineau, J.B.E. (1880). De la narcolepsie. Gazette des Hôpitaux, 53, 626-628. [Google Scholar]
  • Guilleminault, C., Grumet, C. (1986). HLA-DR2 and narcolepsy: Not all narcoleptic-cataplectic patients are DR2. Hum Immunol, 17, 1-2. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Guilleminault, C., Holloman, J., Grumet, C., Kilduff, T., McDevitt, H.O., Dement, W.C., MItler, M.M. HLA-DR2 and the narcolepsy syndrome: The Stanford experience, in: Y. Honda, T. Juji (Eds.), HLA in narcolepsy, New York, 1988, pp. 108-113. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guilleminault, C., Mignot, E., Grumet, F.C. (1989). Familial patterns of narcolepsy. Lancet, 2, 1376-1379. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hallmayer, J., Faraco, J., Lin, L., Hesselson, S., Winkelmann, J., Kawashima, M., Mayer, G., Plazzi, G., Nevsimalova, S., Bourgin, P., Hong, S.C., Honda, Y., Honda M., Högl B., Longstreth, W.T. Jr., Montplaisir, J., Kemlink, D., Einen, M., Chen, J., Musone, S.L., Akana, M., Miyagawa, T., Duan, J., Desautels, A., Erhardt, C., Hesla, P.E., Poli, F., Frauscher, B., Jeong J.H., Lee, S.P., Ton, T.G., Kvale, M., Kolesar, L., Dobrovolná, M., Nepom, G.T., Salomon, D., Wichmann, H.E., Rouleau, G.A., Gieger, C., Levinson, D.F., Gejman, P.V., Meitinger, T., Young, T., Peppard, P., Tokunaga, K., Kwok, P.Y., Risch, N., Mignot, E. (2009). Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet, 41, 708-711. [Google Scholar]
  • Han, F., Lin, L., Li, J., Aran, A., Dong, S.X., An, P., Zhao, L., Li, M., Li, Q.Y., Yan, H., Wang, J.S., Gao, H.Y., Li, M., Gao, Z.C., Strohl, K.P., Mignot, E. (2011a). Presentations of primary hypersomnia in chinese children. Sleep, 34, 627-632. [PubMed] [Google Scholar]
  • Han, F., Lin, L., Warby, S.C., Faraco, J., Li, J., Dong, S.X., An, P., Zhao, L., Wang, L.H., Li, Q.Y., Yan, H., Gao, Z.C., Yuan, Y., Strohl, K.P., Mignot, E. (2011b). Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann Neurol, 70, 410-417. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Han, F., Lin, L., Li, J., Dong, S.X., An, P., Zhao, L., Liu, N.Y., Li, Q.Y., Yan, H., Gao, Z.C., Faraco, J., Strohl, K.P., Liu, X., Miyadera, H., Mignot, E. (2012a). HLA-DQ association and allele competition in Chinese narcolepsy. Tissue Antigens, 80, 328-335. [PubMed] [Google Scholar]
  • Han, F., Lin, L., Li, J., Dong, X.S., Mignot, E. (2012b). Decreased incidence of childhood narcolepsy 2 years after the 2009 H1N1 winter flu pandemic. Ann Neurol, 73, 560. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Han, F., Faraco, J., Dong, X.S., Ollila, H.M., Lin, L., Li, J., An, P., Wang, S., Jiang, K.W., Gao, Z.C., Zhao, L., Yan, H., Liu, Y.N., Li, Q.H., Zhang, X.Z., Hu, Y., Wang, J.Y., Lu, Y.H., Lu, C.J., Zhou, W., Hallmayer, J., Huang, Y.S., Strohl, K.P., Pollmächer, T., Mignot, E. (2013). Genome wide analysis of narcolepsy in China implicates novel immune loci and reveals changes in association prior to versus after the 2009 H1N1 influenza pandemic. PLoS Genet, 9, e1003880. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Han, F., Schormair, B., Pizza, F., Ollila, H.M., Nevsimalova, S., Jennum, P., Knudsen, S., Winkelmann, J., Coquillard, C., Babzardeh, F., Strom, T.M., Wang, C., Mindrinos, M., Fernandez Vina, M., Mignot, E., (2014). HLA DQB1*06:02 negative narcolepsy with hypocretin/orexin deficiency. Sleep, 37, 1601-1608. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hecht, M., Lin, L., Kushida, C.A., Umetsu, D.T., Taheri, S., Einen, M., Mignot, E. (2003). Report of a case of immunosuppression with prednisone in an 8-year-old boy with an acute onset of hypocretin-deficiency narcolepsy. Sleep, 26, 809-810. [PubMed] [Google Scholar]
  • Heier, M.S., Gautvik, K.M., Wannag, E., Bronder, K.H., Midtlyng, E., Kamaleri, Y., Storsaeter, J. (2013). Incidence of narcolepsy in Norwegian children and adolescents after vaccination against H1N1 influenza A. Sleep Med, 14, 867-871. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hirota, T., Takahashi, A., Kubo, M., Tsunoda, T., Tomita, K., Sakashita, M., Yamada, T., Fujieda, S., Tanaka, S., Doi, S., Miyatake, A., Enomoto, T., Nishiyama, C., Nakano, N., Maeda, K., Okumura, K., Ogawa, H., Ikeda, S., Noguchi, E., Sakamoto, T., Hizawa, N., Ebe, K., Saeki, H., Sasaki, T., Ebihara, T., Amagai, M., Takeuchi, S., Furue, M., Nakamura, Y., Tamari, M. (2012). Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. Nat Genet, 44, 1222-1226. [Google Scholar]
  • Hohjoh, H., Terada, N., Honda, Y., Juji, T., Tokunaga, K. (2001). Negative association of the HLA-DRB1*1502-DQB1*0601 haplotype with human narcolepsy. Immunogenetics, 52, 299-301. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Honda, M., Eriksson, K.S., Zhang, S., Tanaka, S., Lin, L., Salehi, A., Hesla, P.E., Maehlen, J., Gaus, S.E., Yanagisawa, M., Sakurai, T., Taheri, S., Tsuchiya, K., Honda, Y., Mignot, E. (2009). IGFBP3 colocalizes with and regulates hypocretin (orexin). PLoS One, 4, e4254. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Honda, Y. Clinical features of narcolepsy: Japanese experience. In: Y. Honda, T. Juji (Eds.), “HLA in Narcolepsy”, Sringer-Verlag, New York, 1988a, pp. 24-57. [Google Scholar]
  • Honda, Y. Introduction to HLA in Narcolepsy. In: Y. Honda, T. Juji (Eds.), “HLA in Narcolepsy”, Springer-Verlag, New York, 1988b, pp. 1-10. [Google Scholar]
  • Honda, Y., Asaka, C., Tanimura, M., Furusho, T. A genetic study of narcolepsy and excessive daytime sleepiness in 308 families with a narcolepsy or hypersomnia proband. In: C. Guilleminault, E. Lugaresi (Eds.), “Sleep/wake disorders: Natural history, epidemiology and long-term evolution”, Raven Press, New York, 1983a, pp. 187-199. [Google Scholar]
  • Honda, Y., Asake, A., Tanaka, Y., Juji, T. (1983b). Discrimination of narcolepsy by using genetic markers and HLA. Sleep Res, 12, 154. [Google Scholar]
  • Hong, S.C., Lin, L., Lo, B., Jeong, J.H., Shin, Y.K., Kim, S.Y., Kweon, Y., Zhang, J., Einen, M., Smith, A., Hansen, J., Grumet, F.C., Mignot, E. (2007). DQB1*0301 and DQB1*0601 modulate narcolepsy susceptibility in Koreans. Hum Immunol, 68, 59-68. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hor, H., Kutalik, Z., Dauvilliers, Y., Valsesia, A., Lammers, G.J., Donjacour, C.E., Iranzo, A., Santamaria, J., Peraita Adrados, R., Vicario, J.L., Overeem, S., Arnulf, I., Theodorou, I., Jennum, P., Knudsen, S., Bassetti, C., Mathis, J., Lecendreux, M., Mayer, G., Geisler, P., Benetó, A., Petit, B., Pfister, C., Bürki, J.V., Didelot, G., Billiard, M., Ercilla, G., Verduijn, W., Claas, F.H., Vollenweider, P., Waeber, G., Waterworth, D.M., Mooser, V., Heinzer, R., Beckmann, J.S., Bergmann, S., Tafti, M. (2010). Genome-wide association study identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet, 42, 786-789. [Google Scholar]
  • Huang, W.T., Huang, Y.S., Hsu, C.Y., Chen, H.C., Lee, H.C., Lin, H.C., Hsieh, C.F., Wu, M.N., Yang, C.H. (2018). Narcolepsy and 2009 H1N1 pandemic vaccination in Taiwan. Sleep Med. DOI: 10.1016/j.sleep.2018.10.036. [Google Scholar]
  • Jackson, M.W., Reed, J.H., Smith, A.J., Gordon, T.P. (2008). An autoantibody in narcolepsy disrupts colonic migrating motor complexes. J Neurosci, 28, 13303-13309. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Jacob, L., Leib, R., Ollila, H.M., Bonvalet, M., Adams, C.M., Mignot, E. (2015). Comparison of Pandemrix and Arepanrix, two pH1N1 AS03-adjuvanted vaccines differentially associated with narcolepsy development. Brain Behav Immun, 47, 44-57. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Jostins, L., Ripke, S., Weersma, R.K., Duerr, R.H., McGovern, D.P., Hui, K.Y., Lee, J.C., Schumm, L.P., Sharma, Y., Anderson, C.A., Essers, J., Mitrovic, M., Ning, K., Cleynen, I., Theatre, E., Spain, S.L., Raychaudhuri, S., Goyette, P., Wei, Z., Abraham, C., Achkar, J.P., Ahmad, T., Amininejad, L., Ananthakrishnan, A.N., Andersen, V., Andrews, J.M., Baidoo, L., Balschun, T., Bampton, P.A., Bitton, A., Boucher, G., Brand, S., Büning, C., Cohain, A., Cichon, S., D’Amato, M, De Jong, D., Devaney, K.L., Dubinsky, M., Edwards, C., Ellinghaus, D., Ferguson, L.R., Franchimont, D., Fransen, K., Gearry, R., Georges, M., Gieger, C., Glas, J., Haritunians, T., Hart, A., Hawkey, C., Hedl, M., Hu, X., Karlsen, T.H., Kupcinskas, L., Kugathasan, S., Latiano, A., Laukens, D., Lawrance, I.C., Lees, C.W., Louis, E., Mahy, G., Mansfield, J., Morgan, A.R., Mowat, C., Newman, W., Palmieri, O., Ponsioen, C.Y., Potocnik, U., Prescott, N.J., Regueiro, M., Rotter, J.I., Russell, R.K., Sanderson, J.D., Sans, M., Satsangi, J., Schreiber, S., Simms, L.A., Sventoraityte, J., Targan, S.R., Taylor, K.D., Tremelling, M., Verspaget, H.W., De Vos, M., Wijmenga, C., Wilson, D.C., Winkelmann, J., Xavier, R.J., Zeissig, S., Zhang, B., Zhang, C.K., Zhao, H., International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Silverberg, M.S., Annese, V., Hakonarson, H., Brant, S.R., Radford-Smith, G., Mathew, C.G., Rioux, J.D., Schadt, E.E., Daly, M.J., Franke, A., Parkes, M., Vermeire, S., Barrett, J.C., Cho, J.H. (2012). Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature, 491, 119-124. [Google Scholar]
  • Jouvet, M. (1962). Recherche sur les structures nerveuses et les mecanismes responsables des differentes phases du sommeil physiologique. Arch Itali Biol, 100, 125-206. [Google Scholar]
  • Juji, T., Satake, M., Honda, Y., Doi, Y. (1984). HLA antigens in Japanese patients with narcolepsy. All the patients were DR2 positive. Tissue Antigens, 24, 316-319. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kadotani, H., Faraco, J., Mignot, E. (1998). Genetic studies in the sleep disorder narcolepsy. Genome Res, 8, 427-434. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Karczmar, A.G., Longo, V.G., De Carolis, S. (1970). A pharmacological model of paradoxical sleep: the role of cholinergic and monoaminergic systems. Physiol Behav, 5, 175-182. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Katzav, A., Arango, M.T., Kivity, S., Tanaka, S., Givaty, G., Agmon-Levin, N., Honda, M., Anaya, J.M., Chapman, J., Shoenfeld, Y. (2013). Passive transfer of narcolepsy: anti-TRIB2 autoantibody positive patient IgG causes hypothalamic orexin neuron loss and sleep attacks in mice. J Autoimmun, 45, 24-30. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kilduff, T., Bowersox, S.S., Kaitin, K.I., Baker, T.L., Ciaranello, R.D., Dement, W.C. (1986). Muscarinic cholinergic receptors and the canine model of narcolepsy. Sleep, 9, 102-107. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kim, K., Bang, S.Y., Lee, H.S., Cho, S.K., Choi, C.B., Sung, Y.K., Kim, T.H., Jun, J.B., Yoo, D.H., Kang, Y.M., Kim, S.K., Suh, C.H., Shim, S.C., Lee, S.S., Lee, J., Chung, W.T., Choe, J.Y., Shin, H.D., Lee, J.Y., Han, B.G., Nath, S.K., Eyre, S., Bowes, J., Pappas, D.A., Kremer, J.M., Gonzalez-Gay, M.A., Rodriguez-Rodriguez, L., Ärlestig, L., Okada, Y., Diogo, D., Liao, K.P., Karlson, E.W., Raychaudhuri, S., Rantapää-Dahlqvist, S., Martin, J., Klareskog, L., Padyukov, L., Gregersen, P.K., Worthington, J., Greenberg, J.D., Plenge, R.M., Bae, S.C. (2014). High-density genotyping of immune loci in Koreans and Europeans identifies eight new rheumatoid arthritis risk loci. Ann Rheum Dis, 74, e13. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Knecht, C.D., Oliver, J.E., Redding, R., Selcer, R., Johnson, G. (1973). Narcolepsy in a dog and a cat. J Am Vet Med Assoc, 162, 1052-1053. [PubMed] [Google Scholar]
  • Knudsen, S., Mikkelsen, J.D., Jennum, P. (2007). Antibodies in narcolepsy-cataplexy patient serum bind to rat hypocretin neurons. Neuroreport, 18, 77-79. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Knudsen, S., Biering-Sorensen, B., Kornum, B.R., Petersen, E.R., Ibsen, J.D., Gammeltoft, S., Mignot, E., Jennum, P.J. (2012). Early IVIg treatment has no effect on post-H1N1 narcolepsy phenotype or hypocretin deficiency. Neurology, 79, 102-103. [Google Scholar]
  • Koepsell, T.D., Longstreth, W.T., Ton, T.G. (2009). Medical exposures in youth and the frequency of narcolepsy with cataplexy: a population-based case-control study in genetically predisposed people. J Sleep Res, 19, 80-86. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kornum, B.R., Kawashima, M., Faraco, J., Lin, L., Rico, T., Hesselson, S., Axtell, R.C., Kuipers, H., Weiner, K., Hamacher, A., Kassack, M.U., Han, F., Knudsen, S., Li, J., Dong, X., Winkelmann, J., Plazzi, G., Nevsimalova, S., Hong, S.C., Honda, Y., Honda, M., Högl, B., Ton, T.G., Montplaisir, J., Bourgin, P., Kemlink, D., Huang, Y.S., Warby, S., Einen, M., Eshragh, J.L., Miyagawa, T., Desautels, A., Ruppert, E., Hesla, P.E., Poli, F., Pizza, F., Frauscher, B., Jeong, J.H., Lee, S.P., Strohl, K.P., Longstreth, W.T. Jr, Kvale, M., Dobrovolna, M., Ohayon, M.M., Nepom, G.T., Wichmann, H.E., Rouleau, G.A., Gieger, C., Levinson, D.F., Gejman, P.V., Meitinger, T., Peppard, P., Young, T., Jennum, P., Steinman, L., Tokunaga, K., Kwok, P.Y., Risch, N., Hallmayer, J., Mignot, E. (2011). Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet, 43, 66-71. [Google Scholar]
  • Kushida, C.A., Baker, T.L., Dement, W.C. (1985). Electroencephalographic correlates of cataplectic attacks in narcoleptic canines. Electro Clin Neurophysiol, 61, 61-70. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Latorre, D., Kallweit, U., Armentani, E., Foglierini, M., Mele, F., Cassotta, A., Jovic, S., Jarrossay, D., Mathis, J., Zellini, F., Becher, B., Lanzavecchia, A., Khatami, R., Manconi, M., Tafti, M., Bassetti, C.L., Sallusto, F. (2018). T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Nature, 562, 63-68. [Google Scholar]
  • Li, R., Faraco, J.H., Lin, L., Lin, X., Hinton, L., Rogers, W., Lowe, J.K., Ostrander, E.A., Mignot, E. (2001). Physical and radiation hybrid mapping of canine chromosome 12, in a region corresponding to human chromosome 6p12-q12. Genomics, 73, 299-315. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lin, L., Faraco, J., Li, R., Kadotani, H., Rogers, W., Lin, X., Qiu, X., de Jong, P.J., Nishino, S., Mignot, E. (1999). The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell, 98, 365-376. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lind, A., Ramelius, A., Olsson, T., Arnheim-Dahlstrom, L., Lamb, F., Khademi, M., Ambati, A., Maeurer, M., Nilsson, A.L., Bomfim, I.L., Fink, K., Lernmark, Å. (2014). A/H1N1 antibodies and TRIB2 autoantibodies in narcolepsy patients diagnosed in conjunction with the Pandemrix vaccination campaign in Sweden 2009–2010. J Autoimmun, 50, 99-106. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lock, C.B., Welsh, K.I., Parkes, J.D., Briggs, D.C., Waughan, R.W., Van Dam, M. HLA in narcolepsy-cataplexy in the United Kingdom. In: Y. Honda, T. Juji (Eds.), “HLA in narcolepsy”, Springer-Verlag, New York, 1988, pp. 1041-1045. [Google Scholar]
  • Löwenfeld, L. (1902). Uber Narkolepsie. Munch Med Wochenschr, 49, 1041-1045. [Google Scholar]
  • Lucas, E.A., Foutz, A.S., Mitler, M.M., Brown, D., Dement, W.C. (1978). Multiple sleep latency test in normal and narcoleptic canines. Soc Neurosci Abstr, 6, 541. [Google Scholar]
  • Lucas, E.A., Foutz, A.S., Dement, W.C., Mitler, M.M. (1979). Sleep cycle organization in narcoleptic and normal dogs. Physiol Behav, 23, 737-743. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Luo, G., Ambati, A., Lin, L., Bonvalet, M., Partinen, M., Ji, X., Maecker, H.T., Mignot, E. (2018). Autoimmunity to hypocretin and molecular mimicry to flu antigens in Type 1 narcolepsy. Proc Natl Acad Sci USA, 115, E12323-12332. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Manku, H., Langefeld, C.D., Guerra, S.G., Malik, T.H., Alarcon-Riquelme, M., Anaya, J.M., Bae, S.C., Boackle, S.A., Brown, E.E., Criswell, L.A., Freedman, B.I., Gaffney, P.M., Gregersen, P.A., Guthridge, J.M., Han, S.H., Harley, J.B., Jacob, C.O., James, J.A., Kamen, D.L., Kaufman, K.M., Kelly, J.A., Martin, J., Merrill, J.T., Moser, K.L., Niewold, T.B., Park, S.Y., Pons-Estel, B.A., Sawalha, A.H., Scofield, R.H., Shen, N., Stevens, A.M., Sun, C., Gilkeson, G.S., Edberg, J.C., Kimberly, R.P., Nath, S.K., Tsao, B.P., Vyse, T.J. (2013). Trans-ancestral studies fine map the SLE-susceptibility locus TNFSF4. PLoS Genet, 9, e1003554. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Martinez-Rodriguez, J.E., Sabater, L., Graus, F., Iranzo, A., Santamaria, J. (2007). Evaluation of hypothalamic-specific autoimmunity in patients with narcolepsy. Sleep, 30, 27-28. [PubMed] [Google Scholar]
  • Matsuki, K., Grumet, F.C., Lin, X., Gelb, M., Guilleminault, C., Dement, W.C., Mignot, E. (1992). DQ (rather than DR) gene marks susceptibility to narcolepsy. Lancet, 339, 1052. [Google Scholar]
  • Matsuki, K., Honda, Y., Juji, T. (1987). Diagnostic criteria for narcolepsy and HLA-DR2 frequencies. Tissue Antigens, 30, 155-160. [PubMed] [Google Scholar]
  • Matsuki, K., Juji, T., Honda, Y. Immunological features of narcolepsy in Japan. In: Y. Honda, T. Juji (Eds.), “HLA in narcolepsy”, Springer-Verlag, New York, 1988, pp. 150-157. [Google Scholar]
  • McDevitt, H.O., Tyan, M.L. (1968). Genetic control of the antibody response in inbred mice. Transfer of response by spleen cells and linkage to the major histocompatibility (H-2) locus. J Exp Med, 128, 1-11. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mefford, I.N., Baker, T.L., Boehme, R., Foutz, A.S., Ciaranello, R.D., Barchas, J.D., Dement, W.C. (1983). Narcolepsy: Biogenic amine deficits in an animal model. Science, 220, 629-632. [Google Scholar]
  • Mignot, E. (1998). Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology, 50, S16-22. [Google Scholar]
  • Mignot, E. (2008). Why we sleep: the temporal organization of recovery. PLoS Biol, 6, e106. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Wang, C., Rattazzi, C., Gaiser, C., Lovett, M., Guilleminault, C., Dement, W.C., Grumet, F.C. (1991). Genetic linkage of autosomal recessive canine narcolepsy with a mu immunoglobulin heavy-chain switch-like segment. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 3475-3478. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Guilleminault, C., Grumet, F.C., Dement, W.C. Is narcolepsy an autoimmune disease?. In: S. Smirne, M. Francesci, L. Ferini-Strambi, M. Zucconi (Eds.), Proceedings of the Third Milano International Symposium, September 18–19, “Sleep, Hormones, and the Immune System”, Masson, Milan, 1992, pp. 29-38. [Google Scholar]
  • Mignot, E., Lin, X., Hesla, P.E., Dement, W.C., Guilleminault, C., Grumet, F.C. (1993a). A novel HLA DR17, DQ1 (DQA1-0102/DQB1-0602 positive) haplotype predisposing to narcolepsy in Caucasians. Sleep, 16, 764-765. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Renaud, A., Nishino, S., Arrigoni, J., Guilleminault, C., Dement, W.C. (1993b). Canine cataplexy is preferentially controlled by adrenergic mechanisms: Evidence using monoamine selective uptake inhibitors and release enhancers. Psychopharmacology, 113, 76-82. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Bell, R.A., Rattazzi, C., Lovett, M., Grumet, F.C., Dement, W.C. (1994a). An immunoglobulin switchlike sequence is linked with canine narcolepsy. Sleep, 17, S68-76. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Lin, X., Arrigoni, J., Macaubas, C., Olive, F., Hallmayer, J., Underhill, P., Guilleminault, C., Dement, W.C., Grumet, F.C. (1994b). DQB1*0602 and DQA1*0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in Caucasian and black Americans. Sleep, 17, S60-67. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Nishino, S., Guilleminault, C., Dement, W.C. (1994c). Modafinil binds to the dopamine uptake carrier site with low affinity. Sleep, 17, 436-437. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Kimura, A., Lattermann, A., Lin, X., Yasunaga, S., Mueller-Eckhardt, G., Rattazzi, C., Lin, L., Guilleminault, C., Grumet, F.C., Mayer, G., Dement, W.C., Underhill, P. (1997). Extensive HLA class II studies in 58 non-DRB1*15 (DR2) narcoleptic patients with cataplexy. Tissue Antigens, 49, 329-341. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Lin, L., Rogers, W., Honda, Y., Qiu, X., Lin, X., Okun, M., Hohjoh, H., Miki, T., Hsu, S., Leffell, M., Grumet, F., Fernandez-Vina, M., Honda, M., Risch, N. (2001). Complex HLA-DR and -DQ interactions confer risk of narcolepsy-cataplexy in three ethnic groups. Am J Hum Genet, 68, 686-699. [Google Scholar]
  • Mignot, E., Lammers, G.J., Ripley, B., Okun, M., Nevsimalova, S., Overeem, S., Vankova, J., Black, J., Harsh, J., Bassetti, C., Schrader, H., Nishino, S. (2002). The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol, 59, 1553-1562. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mignot, E., Lin, L., Li, H., Thomson, G., Lathrop, M., Thorsby, E., Tokunaga, K., Honda, Y., Dauvilliers, Y., Tafti, M.M., Billiard, G., Mayer, J., Montplaisir,G., Rouleau, H., Temple, M., Thorpy, B., Martins, A., Silva, M., Vazquez,C., Alaez, C., Gorodezky, G., Schoch, B., Lo, Grumet, F.C. 13th International Histocompatibility Working group for narcolepsy joint report. In: J. Hansen, B. Dupont (Eds.), “Immunobiology of Human MHC”, Proceedings of the 13th International Histocompatibility Workshop and Congress (Seattle, WA 2004), IHWG Press, Seattle, WA, USA, 2006, pp. 782-787. [Google Scholar]
  • Mignot, E.J. (2012). A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics, 9, 739-752. [Google Scholar]
  • Miller, E., Andrews, N., Stellitano, L., Stowe, J., Winstone, A.M., Shneerson, J., Verity, C. (2013). Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ, 346, f794. [Google Scholar]
  • Miller, J.D., Faull, K.F., Bowersox, S.S., Dement, W.C. (1990). CNS monoamines and their metabolites in canine narcolepsy: a replication study. Brain Res, 509, 169-171. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mitler, M.M., Boysen, B.G., Campbell, L., Dement, W.C. (1974). Narcolepsy-cataplexy in a female dog. Exp Neurol, 45, 332-340. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mitler, M.M., Dement, W.C. (1977). Sleep studies on canine narcolepsy: pattern and cycle comparisons between affected and normal dogs. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 43, 691-699. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mitler, M.M., Van den Hoed, J., Carskadon, M.A., Richardson, G., Park, R., Guilleminault, C., Dement, W.C. (1979). REM sleep episodes during the Multple sleep latency test in narcoleptic patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 46, 479-481. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Miyagawa, T., Toyoda, H., Hirataka, A., Kanbayashi, T., Imanishi, A., Sagawa, Y., Kotorii, N., Kotorii, T., Hashizume, Y., Ogi, K., Hiejima, H., Kamei, Y., Hida, A., Miyamoto, M., Imai, M., Fujimura, Y., Tamura, Y., Ikegami, A., Wada, Y., Moriya, S., Furuya, H., Kato, M., Omata, N., Kojima, H., Kashiwase, K., Saji, H., Khor, S.S., Yamasaki, M., Wada, Y., Ishigooka, J., Kuroda, K., Kume, K., Chiba, S., Yamada, N., Okawa, M., Hirata, K., Uchimura, N., Shimizu, T., Inoue, Y., Honda, Y., Mishima, K., Honda, M., Tokunaga, K. (2015). New susceptibility variants to narcolepsy identified in HLA class II region. Hum Mol Genet, 24, 891-898. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Montplaisir, J., Poirier, G., HLA in narcolepsy in Canada. In: Y. Honda, T. Juji (Eds.), “HLA in narcolepsy”, Springer-Verlag, New York, 1988, pp. 97-107. [Google Scholar]
  • Montplaisir, J., Poirer, G., Lapierre, O., Montplaisir J. (1989). Streptococcal antibodies in narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Sleep Res, 18, 271. [Google Scholar]
  • Moran, C.J., Walters, T.D., Guo, C.H., Kugathasan, S., Klein, C., Turner, D., Wolters, V.M., Bandsma, R.H., Mouzaki, M., Zachos, M., Langer, J.C., Cutz, E., Benseler, S.M., Roifman, C.M., Silverberg, M.S., Griffiths, A.M., Snapper, S.B., Muise, A.M. (2013). IL-10R polymorphisms are associated with very-early-onset ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 19, 115-123. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Moris, P., van der Most, R., Leroux-Roels, I., Clement, F., Drame, M., Hanon, E., Leroux-Roels, G.G., Van Mechelen, M. (2011). H5N1 influenza vaccine formulated with AS03 A induces strong cross-reactive and polyfunctional CD4 T-cell responses. J Clin Immunol, 31, 443-454. [PubMed] [Google Scholar]
  • Motoyama, M., Kilduff, T.S., Lee, B.S.M., Dement, W.C., McDevitt, H.O. (1989). Restriction fragment length polymorphism in canine narcolepsy. Immunogenetics, 29, 124-126. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mueller-Eckhardt, G., Meier-Ewert, K., Schendel, D.J., Reinecker, F.B., Multhoff, G., Mueller-Eckhardt, C. (1986). HLA and narcolepsy in a German population. Tissue Antigens, 28, 163-169. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mueller-Eckhardt, G., Meier-Ewart, K., Schiefer, H.G. (1990). Is there an infectious origin of narcolepsy? Lancet, 335, 424. [Google Scholar]
  • Neely, S.E., Rosenberg, R.S., Spire, J.P., Antel, J., Arnason, W. (1986). Familial narcolepsy and HLA antigens. Ann Neurol, 20, 168. [Google Scholar]
  • Nevsimalova, S., Mignot, E., Sonka, K., Arrigoni, J.L. (1997). Familial aspects of narcolepsy-cataplexy in the Czech Republic. Sleep, 20, 1021-1026. [PubMed] [Google Scholar]
  • Nishino, S., Arrigoni, J., Shelton, J., Dement, W.C., Mignot, E. (1993). Desmethyl metabolites of serotonergic uptake inhibitors are more potent for suppressing canine cataplexy than their parent compounds. Sleep, 16, 706-712. [PubMed] [Google Scholar]
  • Nishino, S., Mignot, E. (1997). Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol, 52, 27-78. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Nishino, S., Mao, J., Sampathkumaran, R., Shelton, J. (1998). Increased dopaminergic transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep Res Online, 1, 49-61. [PubMed] [Google Scholar]
  • Nishino, S., Ripley, B., Overeem, S., Lammers, G.J., Mignot, E. (2000). Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet, 355, 39-40. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Nohynek, H., Jokinen, J., Partinen, M., Vaarala, O., Kirjavainen, T., Sundman, J., Himanen, S.L., Hublin, C., Julkunen, I., Olsen, P., Saarenpää-Heikkilä, O., Kilpi, T. (2012). AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One, 7, e33536. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Oberle, D., Drechsel-Bauerle, U., Schmidtmann, I., Mayer, G., Keller-Stanislawski, B. (2015). Incidence of narcolepsy in Germany. Sleep, 38, 1619-1628. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ohayon, M.M., Priest, R.G., Zulley, J., Smirne, S., Paiva, T. (2002). Prevalence of narcolepsy symptomatology and diagnosis in the European general population. Neurology, 58, 1826-1833. [Google Scholar]
  • Ollila, H.M., Fernandes-Vina, M., Mignot, E. (2014). HLA-DQ allele competition in narcolepsy: A comment on Tafti et al. DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe. Sleep, 38, 147-151 [Google Scholar]
  • Ollila, H.M., Ravel, J.M., Han, F., Faraco, J., Lin, L., Zheng, X., Plazzi, G., Dauvilliers, Y., Pizza, F., Hong, S.C., Jennum, P., Knudsen, S., Kornum, B.R., Dong, X.S., Yan, H., Hong, H., Coquillard, C., Mahlios, J., Jolanki, O., Einen, M., Arnulf, I., Högl, B., Frauscher, B., Crowe, C., Partinen, M., Huang, Y.S., Bourgin, P., Vaarala, O., Désautels, A., Montplaisir, J., Mack, S.J., Mindrinos, M., Fernandez-Vina, M., Mignot, E. (2015). HLA-DPB1 and HLA class I confer risk of and protection from narcolepsy. Am J Hum Genet, 96, 136-146. [Google Scholar]
  • Ollila, H., Sharon, E., Lin, L., Sinnott-Armstrong, N., Ambati, A., Hillary, R.P., Jolanki, O., Faraco, J., Einen, M., Luo, G., Zhang, J., Han F., Yan, H., Dong, X.S., Li J., Hong, S.-C., Kim, T.W., Dauvilliers, Y., Barateau, L., Lammers, G.J., Fronczek, R., Mayer, G., Santamaria, J., Arnulf, I., Knudsen, S., Lyamouri-Bredahl, M.K., Thorsby, P.M., Plazzi, G., Pizza, F., Moresco, M., Crowe, C., Van-den-Eeden, S.K., Lecendreux, M., Bourgin, P., Kanbayashi, T., Peraita-Adrados, R., Martinez-Orozco, F.J., Beneto, A., Montplaisir, J., Desautels, A., Huang, Y.-S., Jennum, P., Nevsimalova, S., Kemlink, D., Iranzo, A., Overeem, S., Wierzbicka, A., Geisler, P., Sonka, K., Honda, M., Hogl, B., Frauscher, B., Stefani, A., Coelho, F.M., Mantovani, V., Feketeova, E., Wadelius, M., Eriksson, N., Smedje, H., Hallberg, P., Hesla, P.E., Rye, D., Pelin, Z., Ferini-Strambi, L., Bassetti, C.L., Mathis, J., Khatami, R., Aran, A., Nampoothiri, S., Olsson, T., Kockum, I., Partinen, M., Perola, M., Kornum, B.R., Rueger, S., Winkelmann, J., Miyagawa, T., Toyoda, H., Khor, S.S., Shimada, M., Tokunaga, K., Rivas, M., Pritchard, J.K., Risch, N., Kutalik, Z., Ohara, R., Hallmayer, J., Ye, J., Mignot, E. (2018). Narcolepsy risk loci are enriched in immune cells and suggest autoimmune modulation of the T cell receptor repertoire. bioRxiv 373555, doi: 10.1101/373555. [Google Scholar]
  • Overeem, S., Verschuuren, J.J., Fronczek, R., Schreurs, L., den Hertog, H., Hegeman-Kleinn, I.M., van Duinen, S.G., Unmehopa, U.A., Swaab, D.F., Lammers, G.J. (2006). Immunohistochemical screening for autoantibodies against lateral hypothalamic neurons in human narcolepsy. J Neuroimmunol, 174, 187-191. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Overeem, S., Black, J.L., 3rd, Lammers, G.J. (2008). Narcolepsy: Immunological aspects. Sleep Med Rev, 12, 95-107 [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Partinen, M., Saarenpaa-Heikkila, O., Ilveskoski, I., Hublin, C., Linna, M., Olsen, P., Nokelainen, P., Alen, R., Wallden, T., Espo, M., Rusanen, H., Olme, J., Sätilä, H., Arikka, H., Kaipainen, P., Julkunen, I., Kirjavainen, T. (2012). Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One, 7, e33723. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pedersen, N.W., Holm, A., Kristensen, N.P., Bjerregaard, A.M., Bentzen, A.K., Marquard, A.M., Tamhane, T., Burgdorf, K.S., Ullum, H., Jennum, P., Knudsen, S., Hadrup, S.R., Kornum, B.R. (2019). CD8(+) T cells from patients with narcolepsy and healthy controls recognize hypocretin neuron-specific antigens. Nat Commun, 10, 837. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pelayo, R., Hodgson, N., Guilleminault, C. (2010). Chapter 34: the history of sleep medicine, Handbook of clinical neurology, 95, 547-556. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pelin, Z., Guilleminault, C., Risch, N., Grumet, F.C., Mignot, E. (1998). HLA-DQB1*0602 homozygosity increases relative risk for narcolepsy but not disease severity in two ethnic groups. US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Tissue Antigens, 51, 96-100. [PubMed] [Google Scholar]
  • Persson, I., Granath, F., Askling, J., Ludvigsson, J.F., Olsson, T., Feltelius, N. (2014). Risks of neurological and immune-related diseases, including narcolepsy, after vaccination with Pandemrix: A population- and registry-based cohort study with over 2 years of follow-up. J Intern Med, 275, 172-190. [Google Scholar]
  • Peyron, C., Faraco, J., Rogers, W., Ripley, B., Overeem, S., Charnay, Y., Nevsimalova, S., Aldrich, M., Reynolds, D., Albin, R., Li, R., Hungs, M., Pedrazzoli, M., Padigaru, M., Kucherlapati, M., Fan, J., Maki, R., Lammers, G.J., Bouras, C., Kucherlapati, R., Nishino, S., Mignot, E. (2000). A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med, 6, 991-997. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Plazzi, G., Poli, F., Franceschini, C., Parmeggiani, A., Pirazzoli, P., Bernardi, F., Mignot, E., Cicognani, A., Montagna, P. (2008a). Intravenous high-dose immunoglobulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J Neurol, 255, 1549-1554. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Plazzi, G., Serra, L., Ferri, R. (2008b). Nocturnal aspects of narcolepsy with cataplexy. Sleep Med Rev, 12, 109-128. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Prinzmetal, M., Bloomberg, W. (1935). The use of benzedrine for the treatment of narcolepsy. J Am Med Assoc, 105, 2051-2054. [Google Scholar]
  • Rechtschaffen, A., Wolpert, E.A., Dement, W.C., Mitchell, S.A., Fisher, C. (1963). Nocturnal sleep of narcoleptics. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 15, 599-609. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rechtschaffen, A., Dement, W.C., Studies on the relation of narcolepsy, cataplexy and sleep with low voltage random EEG activity. In: S. Kety, E. Evarts, H. Williams, (Eds.), “Sleep and altered states of consciousness”, Williams and Wilkins, Baltimore, 1967, pp. 488-505. [Google Scholar]
  • Richardson, G.S., Carskadon, M.A., Flagg, W., Van den Hoed, J., Dement, W.C., Mitler, M.M. (1978). Excessive daytime sleepiness in man: multiple sleep latency measurement in narcoleptic and control subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 45, 621-627. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ripley, B., Fujiki, N., Okura, M., Mignot, E., Nishino, S. (2001). Hypocretin levels in sporadic and familial cases of canine narcolepsy. Neurobiol Dis, 8, 525-534. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Roth, B., Nevsimalova, S., Sonka, K., Docekal, P., Schulz, H., Geisler, P., Pollmacher, T., Andreas-Zietz, A., Keller, E., Scholz, S., Albert, E., Ivaskova, E., Sajdlova, H., Kupkova, L. (1988). A study of occurrence of HLA DR2 in 124 narcoleptics: clinical aspects. Arch Suiss Neurol Psychiatr, 139, 41-51. [Google Scholar]
  • Rubin, R.L., Hajdukovich., R.M., Mitler, M.M. (1988). HLA DR2 association with excessive somnolence in narcolepsy does not generatize to sleep apnea and is not accompanied by systemic autoimmune abnormalities. Clin Immun Immunipathol, 49, 149-158. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sakai, N., Matsumura, M., Lin, L., Mignot, E., Nishino, S. (2019). HPLC analysis of CSF hypocretin-1 in type 1 and 2 narcolepsy. Sci Rep, 9, 477. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sakurai, T., Amemiya, A., Ishii, M., Matsuzaki, I., Chemelli, R.M., Tanaka, H., Williams, S.C., Richardson, J.A., Kozlowski, G.P., Wilson, S., Arch, J.R., Buckingham, R.E., Haynes, A.C., Carr, S.A., Annan, R.S., McNulty, D.E., Liu, W.S., Terrett, J.A., Elshourbagy, N.A., Bergsma, D.J., Yanagisawa, M. (1998). Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell, 92, 573-585. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Schenck, C.H., Bassetti, C.L., Arnulf, I., Mignot, E. (2007). English translations of the first clinical reports on narcolepsy and cataplexy by Westphal and Gélineau in the late 19th century, with commentary. J Clin Sleep Med, 3, 301-311. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sharon, E., Sibener, L.V., Battle, A., Fraser, H.B., Garcia, K.C., Pritchard, J.K. (2016). Genetic variation in MHC proteins is associated with T cell receptor expression biases. Nat Genet, 48, 995-1002. [Google Scholar]
  • Shepard, J.W., Jr., Buysse, D.J., Chesson, A.L., Jr., Dement, W.C., Goldberg, R., Guilleminault, C., Harris, C.D., Iber, C., Mignot, E., Mitler, M.M., Moore, K.E., Phillips, B.A., Quan, S.F., Rosenberg, R.S., Roth, T., Schmidt, H.S., Silber, M.H., Walsh, J.K., White, D.P. (2005). History of the development of sleep medicine in the United States. J Clin Sleep Med, 1, 61-82. [PubMed] [Google Scholar]
  • Siebold, C., Hansen, B.E., Wyer, J.R., Harlos, K., Esnouf, R.E., Svejgaard, A., Bell, J.I., Strominger, J.L., Jones, E.Y., Fugger, L. (2004). Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and confers strong susceptibility to narcolepsy. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 1999-2004. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Silber, M.H., Krahn, L.E., Olson, E.J., Pankratz, V.S. (2002). The epidemiology of narcolepsy in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep, 25, 197-202. [PubMed] [Google Scholar]
  • Smith, A.J., Jackson, M.W., Neufing, P., McEvoy, R.D., Gordon, T.P. (2004). A functional autoantibody in narcolepsy. Lancet, 364, 2122-2124. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Snider, L.A., Swedo, S.E. (2004). PANDAS: current status and directions for research. Mol Psychiatry, 9, 900-907. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Symonds, C.P., Oxf, M.D., Lond, F.R.C.P. (1922). Narcolepsy as a symptom of encephalitis lethargica. Lancet, 173, 1214-1215. [Google Scholar]
  • Szakacs, A., Darin, N., Hallbook, T. (2013). Increased childhood incidence of narcolepsy in western Sweden after H1N1 influenza vaccination. Neurology, 80, 1315-1321. [Google Scholar]
  • Tafti, M., Hor, H., Dauvilliers, Y., Lammers, G.J., Overeem, S., Mayer, G., Javidi, S., Iranzo, A., Santamaria, J., Peraita-Adrados, R., Vicario, J.L., Arnulf, I., Plazzi, G., Bayard, S., Poli, F., Pizza, F., Geisler, P., Wierzbicka, A., Bassetti, C.L., Mathis, J., Lecendreux, M., Donjacour, C.E., van der Heide, A., Heinzer, R., Haba-Rubio, J., Feketeova, E., Högl B., Frauscher, B., Benetó, A., Khatami, R., Cañellas, F., Pfister, C., Scholz, S., Billiard, M., Baumann, C.R., Ercilla, G., Verduijn, W., Claas, F.H., Dubois, V., Nowak, J., Eberhard, H.P., Pradervand, S., Hor, C.N., Testi, M., Tiercy, J.M., Kutalik, Z. (2014). DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe. Sleep, 37, 19-25. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tanaka, S., Honda, Y., Inoue, Y., Honda, M. (2006). Detection of autoantibodies against hypocretin, hcrtrl, and hcrtr2 in narcolepsy: anti-Hcrt system antibody in narcolepsy. Sleep, 29, 633-638. [PubMed] [Google Scholar]
  • Taubenberger, J.K., Baltimore, D., Doherty, P.C., Markel, H., Morens, D.M., Webster, R.G., Wilson, I.A. (2012). Reconstruction of the 1918 influenza virus: unexpected rewards from the past. MBio, 3, e00201-12. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Thannickal, T.C., Moore, R.Y., Nienhuis, R., Ramanathan, L., Gulyani, S., Aldrich, M., Cornford, M., Siegel, J.M. (2000). Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron, 27, 469-474. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Valko, P.O., Khatami, R., Baumann, C.R., Bassetti, C.L. (2008). No persistent effect of intravenous immunoglobulins in patients with narcolepsy with cataplexy. J Neurol, 255, 1900-1903. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Viboud, C., Simonsen, L. (2012). Global mortality of 2009 pandemic influenza A H1N1. Lancet Infect Dis, 12, 651-653. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Vogel, G. (1960). Studies in psychophysiology of dreams III. The dream of narcolepsy. Arch Gen Psychiatry, 3, 421-428. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Volkow, N.D., Fowler, J.S., Logan, J., Alexoff, D., Zhu, W., Telang, F., Wang, G.J., Jayne, M., Hooker, J.M., Wong, C., Hubbard, B., Carter, P., Warner, D., King, P., Shea, C., Xu, Y., Muench, L., Apelskog-Torres, K. (2009). Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain: clinical implications. JAMA, 301, 1148-1154. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Von Economo, C. Encephalitis Lethargica, Humphrey Milford, Oxford University Press, London, 1931. [Google Scholar]
  • Wallenius, M., Lind, A., Akel, O., Karlsson, E., Svensson, M., Arvidsson, E., Ramelius, A., Törn, C., Palm, L., Lernmark, Å., Elding Larsson, H. (2019). Autoantibodies in Pandemrix®-induced narcolepsy: nine candidate autoantigens fail the conformational autoantibody test. Autoimmunity, 52, 185-191. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Weiner Lachmi, K., Lin, L., Kornum, B.R., Rico, T., Lo, B., Aran, A., Mignot, E. (2012). DQB1*06:02 allele-specific expression varies by allelic dosage, not narcolepsy status. Hum Immunol, 73, 405-410. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Westphal, C. (1877). Eigenthümliche mit Einschläfen verbundene Anfälle. Arch Psychiat, 7, 631-635. [Google Scholar]
  • Wijnans, L., Lecomte, C., de Vries, C., Weibel, D., Sammon, C., Hviid, A., Svanstrom, H., Molgaard-Nielsen, D., Heijbel, H., Dahlstrom, L.A., Hallgren, J., Sparen, P., Jennum, P., Mosseveld, M., Schuemie, M., van der Maas, N., Partinen, M., Romio, S., Trotta, F., Santuccio, C., Menna, A., Plazzi, G., Moghadam, K.K., Ferro, S., Lammers, G.J., Overeem, S., Johansen, K., Kramarz, P., Bonhoeffer, J., Sturkenboom, M.C. (2013). The incidence of narcolepsy in Europe: before, during, and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic, and vaccination campaigns. Vaccine, 31, 1246-1254. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Yoss, R.E., Daly, D.D. (1960). Narcolepsy. Med Clin North Am, 44, 953-968. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Citation de l’article : Ravel, J.-M. et Mignot, E.J.M. (2019). Narcolepsie : une maladie auto-immune affectant un peptide de l’éveil liée à un mimétisme moléculaire avec des épitopes du virus de la grippe. Biologie Aujourd’hui, 213, 87-108

Liste des tableaux

Tableau 1

Quelques dates dans la recherche et le traitement de la narcolepsie.

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Chiens narcoleptiques de la colonie : un cas sporadique avec déficience en hypocrétine (A) et deux cas familiaux avec mutations du récepteur 2 de l’hypocrétine (B). Des dosages ont montré que le chien de la photo en haut avait un faible taux d’hypocrétine dans le LCR, comme dans la narcolepsie humaine (Ripley et al., 2001). Le chien du bas subit une attaque de cataplexie, un épisode de paralysie musculaire complète pendant l’éveil. Celle-ci a été déclenchée par l’excitation du jeu avec son compagnon de portée, resté éveillé.
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thumbnail Figure 2

Perte de cellules hypocrétinergiques comme cause de narcolepsie, démontrée par l’hybridation in situ. A. (Peyron et al., 2000) et l’immunomarquage (à la peroxydase) du peptide hypocrétine. B.  (Thannickal et al., 2000). À droite : cerveau de narcoleptique ; à gauche : cerveau de témoin. f : fornix.
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Modèle de compétition des allèles expliquant les effets HLA-DQ dans la narcolepsie. Le HLA-DQB1*0602 est presque une condition préalable au développement de la narcolepsie, probablement parce qu’il peut lier l’épitope de l’hypocrétine (HCRTNH2). De plus, de nombreuses études montrent que la quantité de HLA-DQ0602 joue sur le risque de développer la maladie. Par exemple, les sujets homozygotes de DQ0602 ont deux fois plus de risque de développer la narcolepsie que la plupart des hétérozygotes DQ0602. Au contraire, les hétérozygotes DQ0602 qui ont d’autres allèles DQ1 en trans pouvant s’hétérodimériser avec les allèles DQα et DQβ de DQ0602 ont un risque environ deux fois plus faible, comme proposé par notre modèle de compétition des allèles HLA (Pelin et al., 1998 ; Hong et al., 2007 ; Han et al., 2012a).
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(A) Occurrence annuelle des déclenchements de narcolepsie (survenue dans l’année suivant l’apparition) montrant une augmentation spectaculaire en 2010, à la suite de la pandémie de grippe H1N1 de 2009, avec un retour à la situation de référence les années suivantes (Han et al., 2011b, 2012b). (B) Profil saisonnier d’apparition de la narcolepsie chez les patients narcoleptiques chinois montrant un risque fortement accru au printemps et en été par rapport au début de l’hiver.
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Mimétisme moléculaire entre pHA275-287(pH1N1) et HCRT56-68/HCRT87-99. (A) Alignement du HCRT56-68, HCRT87-99 et pHA275-287 avec les séquences d’autres souches de grippe saisonnière et pandémique. Des analyses de substitution d’acides aminés de pHA1275-287 ont permis d’établir le registre de liaison représenté ici. (B) Séquences partagées CDR3α, CDR3β et CDR3α/β pour les séquences pHA273-287 ; pHA273-287, NP17-31, HCRT54-66-NH2 et HCRT86-97-NH2 évaluées par http://tools.iedb.org/cluster/reference/ avec trois séquences du virus Epstein Bar (EBV) comme ancrage. On note une grande similitude entre HCRT54-66-NH2 et HCRT86-97-NH2, qui partagent également une homologie avec pHA273-287, tel que rapporté précédemment, mais pas NP17-31. (C) Inhibition de la liaison DQ0602 de EBV490-503 par les épitopes HA1.
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Résultats du dépistage tétramère par pHA273-287, NP17-31, HCRT54-66, HCRT54-66-NH2, HCRT54-66-NH2, HCRT86-97 et HCRT86-97-NH2 chez 35 patients et 22 témoins. Pourcentage de lymphocytes T CD4+ positifs pour les tétramères pHA273-287 et NP17-31 chez les témoins par rapport aux patients. Les cellules étudiées sont cultivées avec le vaccin Pandemrix ou l’un des peptides HCRT pendant 10 ou 14 jours. Les sujets en rouge sont ceux pour lesquels on dispose de données de tris unicellulaires avec séquençage TCR. Le nombre de sujets testés est indiqué entre parenthèses. P : patient ; C : contrôle (témoin).
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Modèle pathophysiologique de la narcolepsie et feuille de route pour les études futures. La narcolepsie résulte de la succession d’événements improbables : un fond génétique prédisposant et des événements stochastiques conduisant à la génération de lymphocytes T naïfs potentiellement pathogènes, qui, à la suite d’une tolérance centrale inadéquate, sont relâchés dans la circulation générale (certains portant CDR3β TRBV4-2-CASSQETQGRNYGYTF et TRAV2-CAVETDSWGKLQF-TRAJ24). Ceux-ci sont alors victimes de stimulations antigéniques croisées (e.g. H1N1 d’abord plutôt que H3N2), du fait d’une absence de tolérance périphérique (absence de lymphocytes T régulateurs). Une pénétration dans le système nerveux central des lymphocytes T coupables s’ensuit avec mimétisme moléculaire et destruction des neurones hypocrétinergiques par les lymphocytes T CD8+ ou d’autres mécanismes.
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