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Claude Bernard et les récepteurs nicotiniques : de la jonction neuromusculaire au sevrage tabagique

Claude Bernard and nicotinic receptors: from the neuromuscular junction to tobacco weaning

Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie Cardiovasculaire, Fédération de Médecine Translationnelle, Université et CHU de Strasbourg, 11 rue Humann, 67085 Strasbourg, France

^* Auteur correspondant : laurent.monassier@unistra.fr

Reçu : 25 Septembre 2017

Résumé

Claude Bernard (1813–1878) avait une passion pour l'étude du mode d'action des poisons. Dans des expériences riches d'imagination et de méthodologie, il précisa l'action périphérique à l'origine de la paralysie mortelle induite par le curare. Ses travaux ont généré des débats scientifiques dans une période où les développements méthodologique et technique s'adaptaient à l'évolution des connaissances. De ses débats animés avec Albert Vulpian naquit la notion de toxicité de ces poisons pour la jonction neuromusculaire. Ces deux brillants chercheurs ne mesuraient pas l'ampleur de leurs découvertes puisqu'elles permirent à John Langley, un physiologiste anglais, de proposer, toujours sur le même système biologique, le concept de récepteur au début du 20^e siècle. Au même moment l'immunologiste allemand Paul Ehrlich évoquait le ciblage de ces récepteurs par des drogues pour développer des médicaments. On découvrit plus tard le substrat moléculaire de ces effets comme étant le récepteur nicotinique de la plaque motrice. Grâce à ces travaux, nous disposons maintenant de bloqueurs de ces récepteurs avec les différentes familles de curares utilisés en anesthésie. Le sugammadex est l'antidote de deux d'entre eux dont peut-être Claude Bernard avait rêvé. Nous disposons aussi d'agonistes nicotiniques agissant dans le système nerveux central. La varénicline, un agoniste partiel, est maintenant à disposition des malades pour le sevrage tabagique. Cette histoire riche nous montre à quel point la recherche biomédicale se nourrit de collaborations, d'imagination, de clairvoyance mais aussi les conséquences qu'elle peut avoir à distance, sans que le chercheur puisse réellement mesurer toute la portée de ses travaux.

Abstract

Claude Bernard (1813–1878) was fascinated by the pharmacological mechanisms of poisons. In particular, using a huge amount of ingenious and robust experiments, he demonstrated the peripheral toxic action of the natural compound curare. His work generated controversies in a period where scientific methodology and technical development followed the progression of concepts and ideas. From his intense debates with Albert Vulpian emerged the location of curare's toxicity at the neuromuscular junction. These two fascinating scientists could not imagine how important were these discoveries which allowed John Langley to propose the concept of receptor early in the 20th century. At the same time, the German immunologist Paul Ehrlich suggested that these receptors could be targeted by so-called “magic bullets”, i.e., drugs that act on receptors, in order to treat patients. The molecular substrate of curare's activity was identified many years later as the nicotinic receptor of the motor end-plate. We now have curare molecules belonging to various chemical families that block receptors during anaesthesia. Suggamadex is the antidote for two of them, a drug that Claude Bernard perhaps dreamt of. We also have the recently marketed varenicline that acts as a partial agonist of nicotinic receptors in the central nervous system to treat patients from tobacco addiction. This rich story shows that biomedical research needs collaborations, imagination, perspicacity but also all results that it can have many years later, therefore challenging researchers about consequences of their discoveries.