Le récepteur de l’insuline a 50 ans – Revue des progrès accomplis

Pierre De Meyts

doi:10.1051/jbio/2022007

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Volume 216 / Numéro 1-2 (2022)

Biologie Aujourd’hui, 216 1-2 (2022) 7-28

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Numéro		Biologie Aujourd’hui Volume 216, Numéro 1-2, 2022


Page(s)		7 - 28
DOI		https://doi.org/10.1051/jbio/2022007
Publié en ligne		25 juillet 2022

Biologie Aujourd’hui 216 (1-2), 7-28 (2022)

Article

Le récepteur de l’insuline a 50 ans – Revue des progrès accomplis

The insulin receptor discovery is 50 years old – A review of achieved progress

Pierre De Meyts¹^,2^*

¹ de Duve Institute, Department of Cell Signalling, Avenue Hippocrate 74, B-1200 Bruxelles, Belgique
² Novo Nordisk A/S, Department of Stem Cell Research, Novo Nordisk Park 1, DK-2760 Maaloev, Danemark

^* Auteur correspondant: pierre.demeyts@gmail.com

Reçu : 23 Avril 2022

Résumé

L’isolement de l’insuline du pancréas et sa purification à un degré suffisant pour permettre son administration à des patients atteints de diabète de type 1 furent accomplis il y a 100 ans à l’Université de Toronto par Banting, Best, Collip et McLeod et représentent sans conteste une des plus grandes révolutions thérapeutiques en médecine, reconnue par l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1923 à Banting et McLeod. Les retombées cliniques furent rapides ainsi que l’internationalisation de sa production commerciale. Les retombées en matière de recherche fondamentale furent beaucoup plus lentes, en particulier en ce qui concerne les mécanismes moléculaires d’action de l’insuline sur ses cellules cibles. Presque un demi-siècle s’écoula avant la détermination de la structure tri-dimensionnelle de l’insuline en 1969 et la caractérisation de son récepteur cellulaire en 1970–1971. Le fait que le récepteur de l’insuline soit une enzyme appelée tyrosine kinase ne fut démontré que dans les années 1982–1985, et la structure cristallographique du domaine kinase intracellulaire fut déterminée dix ans plus tard. Le clonage de l’ADNc du premier substrat intracellulaire de la kinase (IRS-1) en 1991 ouvrira la voie à l’élucidation des voies de signalisation intracellulaires. Il faudra 15 ans de plus avant l’obtention de la structure cristallographique du domaine extracellulaire du récepteur (en l’absence d’insuline) en 2006. Depuis, la détermination de la structure du complexe insuline-récepteur dans les états inactif et activé a fait d’énormes progrès, en particulier grâce aux améliorations récentes dans les pouvoirs de résolution de la cryo-microscopie électronique. Je passerai ici en revue les étapes du développement du concept de récepteur hormonal, et de nos connaissances sur la structure et le mécanisme moléculaire d’activation du récepteur de l’insuline.

Abstract

The isolation of insulin from the pancreas and its purification to a degree permitting its safe administration to type 1 diabetic patients were accomplished 100 years ago at the University of Toronto by Banting, Best, Collip and McLeod and constitute undeniably one of the major medical therapeutic revolutions, recognized by the attribution of the 1923 Nobel Prize in Physiology or Medicine to Banting and McLeod. The clinical spin off was immediate as well as the internationalization of insulin’s commercial production. The outcomes regarding basic research were much slower, in particular regarding the molecular mechanisms of insulin action on its target cells. It took almost a half-century before the determination of the tri-dimensional structure of insulin in 1969 and the characterization of its cell receptor in 1970–1971. The demonstration that the insulin receptor is in fact an enzyme named tyrosine kinase came in the years 1982–1985, and the crystal structure of the intracellular kinase domain 10 years later. The cloning of the cDNA of the first intracellular substrate (IRS-1) in 1991 paved the way for the elucidation of the intracellular signalling pathways but it took 15 more years to obtain the complete crystal structure of the extracellular receptor domain (without insulin) in 2006. Since then, the determination of the structure of the whole insulin-receptor complex in both the inactive and activated states has made considerable progress, not least due to recent improvement in the resolution power of cryo-electron microscopy. I will here review the steps in the development of the concept of hormone receptor, and of our knowledge of the structure and molecular mechanism of activation of the insulin receptor.

Mots clés : concept de récepteur / récepteur de l’insuline / tyrosine kinase / signalisation intracellulaire / structure du récepteur inactif et activé

Key words: receptor concept / insulin receptor / tyrosine kinase / intracellular signalling / structure of the inactive and activated receptor

Note au lecteur : suite à la publication d'une note de correction l'article à été mis à jour le 26 août 2022.

Note to the reader: Following the publication of a Correction Note the article has been updated on August 26, 2022.

© Société de Biologie, 2022

Introduction

Nous célébrons dans ce numéro de Biologie Aujourd’hui, le centenaire de la découverte de l’insuline à l’Université de Toronto en 1921 par Frederick Banting, John McLeod, Charles Best et James Collip (Banting & Best, 1922; Banting et al., 1922), couronnée par le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine à Banting et McLeod en 1923. L’historique de cette découverte, détaillé par William Rostène dans ce numéro, a déjà fait l’objet de nombreux ouvrages et articles de revue (voir, entre autres, Bliss, 1982, 1992; Roth et al., 2012; Rostène, 2013; Vecchio et al., 2018; Badertscher & Rutty, 2020; Hegele & Maltman, 2020; Hirsch et al., 2020; Jörgens & Porta, 2020; Flier & Kahn, 2021; Fralick & Zinman, 2021; Gerstein & Rutty, 2021; Lewis & Brubaker, 2021; Rostène & De Meyts, 2021 a, b). Le premier patient diabétique, Léonard Thompson (13 ans), fut traité pour la première fois avec succès le 11 janvier 1922 à Toronto (Bliss, 1982; Gozlan, 2021). Jusqu’alors, le diagnostic de diabète de type 1 était une condamnation à mort, quelque peu retardée par la diète absolue préconisée par Frederick Allen (Allen, 1915). Le traitement par l’insuline connaîtra une diffusion mondiale d’une rapidité inégalée, sauf peut-être par le vaccin anti-Covid.

La purification de l’insuline ouvrit non seulement la porte à une des révolutions thérapeutiques les plus importantes du 20^e siècle, mais au cours des décennies suivantes a permis des avancées majeures en recherche fondamentale, notamment comme modèle pour l’étude des protéines, quoique à un rythme nettement plus lent que les retombées cliniques, dépendantes du développement de progrès technologiques (De Meyts, 2004, 2016; Ward & Lawrence, 2011; Jörgens & Porta, 2020; Fralick & Zinman, 2021; White & Kahn, 2021). L’insuline fut cristallisée pour la première fois en 1926 par John Abel à Baltimore (Abel, 1926). Elle fut la première protéine dont la séquence en acides aminés a été déterminée en 1955 par Fred Sanger et ses collègues à Cambridge, ce qui lui valut son premier prix Nobel de Chimie en 1958 (Brown et al., 1955). L’insuline fut aussi la première protéine produite par synthèse totale à partir de ses acides aminés au début des années 1960 par les groupes de Helmut Zahn à Aix-la-Chapelle (Zahn, 2000), Panayotis Katsoyannis à Pittsburgh (Katsoyannis, 1967) et Yu Can Du et Zhang You Shang en Chine (Du et al., 1961). Elle fut, avec le glucagon (Unger, 1959), une des premières hormones protéiques dont les concentrations infimes dans la circulation furent mesurées par dosage radioimmunologique par Rosalyn Yalow et Solomon Berson à New York (Yalow & Berson, 1960), et pour lequel Yalow obtint le prix Nobel en Physiologie ou Médecine en 1977, après le décès prématuré de Solomon Berson. Don Steiner à Chicago découvrit en 1967 le premier précurseur biosynthétique d’une hormone protéique, la proinsuline (Steiner et al., 1967). En 1969, après 30 ans d’efforts, Dorothy Crowfoot Hodgkin et son équipe à Oxford résolvent la structure tri-dimensionnelle de l’insuline par cristallographie aux rayons X, une étape essentielle dans la compréhension des relations structure-activité de la molécule (Adams et al., 1969). Elle avait obtenu le prix Nobel de Chimie en 1964 pour la structure cristallographique de la pénicilline et de la vitamine B12.

L’insuline fut la première protéine thérapeutique biosynthétisée dans un micro-organisme (E. coli) par la technologie d’ADN recombinant, par Arthur Riggs, Keiichi Itakura et leurs collègues à City of Hope (Duarte, CA, USA) en collaboration avec Genentech, inaugurant l’essor de l’industrie biotechnologique (Goeddel et al., 1979; De Meyts, 2017; Riggs, 2021). Cette réalisation a ouvert la voie au design d’analogues modernes recombinants de l’insuline aux propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorées (Hirsch et al., 2020; voir aussi l’article de Sophie Borot dans ce numéro).

Pour les détails de la structure, la biosynthèse, la sécrétion et les relations structure-activité de l’insuline, le lecteur peut consulter les articles de Derewenda et al. (1989), Dodson (2002), Weiss et al. (2014).

Dans cette revue, je me focaliserai sur l’évolution du concept de récepteur hormonal, et de la structure, la fonction et le mécanisme d’activation du récepteur de l’insuline.

La longue marche vers la découverte du récepteur de l’insuline

Le concept de récepteur cellulaire a commencé à se développer à la fin du 19^e siècle, début du 20^e (pour revue, voir De Meyts & Rousseau, 1980; Prüll et al., 2009). L’émergence du concept, entre 1878 et 1905, remonte aux travaux du bactériologiste et immunologiste allemand Paul Ehrlich à Berlin, le fondateur de la chimiothérapie (Dolman, 1981; Kasten, 1996; Prüll et al., 2009). En 1897, en étudiant le sérum anti-toxine diphtérique, il proposa une théorie des chaînes latérales (side-chain theory) selon laquelle certaines chaînes latérales de la cellule fixent la toxine et déclenchent ainsi la production d’anticorps ou antitoxines (Ehrlich, 1897). Il énonça le fameux adage: « Corpora non agunt nisi fixata » (les agents n’agissent que s’ils se lient), et, en 1900, il introduisit pour la première fois le terme « récepteur » pour désigner ces chaînes latérales qui lient les toxines (Ehrlich & Morgenroth, 1900). En 1908, il partagera avec Ilya Metchnikoff le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine pour leurs travaux sur l’immunité. En 1910, il découvrira le Salvarsan, premier agent chimiothérapeutique efficace contre la syphilis.

Un second (et contemporain) contributeur au développement du concept de récepteur est le physiologiste de Cambridge John Newport Langley, qui proposa en 1905 le concept de « substance réceptive » pour expliquer les effets de différents agents comme l’adrénaline, la nicotine, la pilocarpine, l’atropine et le curare (Langley, 1905; pour plus de détails voir Prüll et al., 2009). Le concept de récepteur fut loin de faire l’unanimité parmi les pharmacologues durant la première moitié du 20^e siècle (Prüll et al., 2009). Le concept reçut un nouvel élan grâce aux travaux du pharmacologue Raymond P. Ahlquist (Augusta, GA, USA), sur le système adrénergique, et sa théorie du « dual adrenoreceptor » (Ahlquist, 1948), qu’il publia avec grande difficulté parce qu’elle allait à l’encontre de la théorie d’une grosse pointure comme Walter Cannon qui postulait l’existence de deux substances actives aux effets inverses (pour détails, voir Prüll et al., 2009). La théorie d’Ahlquist sera mise en pratique plus tard par le brillant pharmacologue écossais Sir James Black (Imperial Chemical Industries en Angleterre) qui développa le premier antagoniste du récepteur bêta adrénergique (beta-blocker) en 1962 (Black & Stephenson, 1962), suivi, en 1964, par le propranolol (Black, 1988, 1989; Prüll et al., 2009), au succès immense, tant thérapeutique que commercial. Il développa aussi la cimétidine, le premier antagoniste du récepteur H2, pour le traitement de l’ulcère gastrique. Il obtint en 1988 le prix Nobel de Physiologie ou Médecine, après avoir partagé le prix Lasker (Nobel américain) en 1976 avec Ahlquist.

En ce qui concerne l’insuline, le consensus jusqu’en 1949 était que cette hormone exerce ses effets sur le métabolisme du glucose en pénétrant dans les cellules cibles (foie et muscle à l’époque) pour affecter directement les enzymes impliquées dans les voies métaboliques, principalement l’hexokinase, en charge de la phosphorylation du glucose, la première étape de son métabolisme (Levine, 1981). Cette perception va être radicalement battue en brèche en 1949 par l’expérience iconique de Rachmiel Levine (largement considéré comme le père de la diabétologie moderne) au Michael Reese Hospital à Chicago (Levine et al., 1949). Levine et al. injectèrent un hexose non métabolisable, le galactose, à des chiens éviscérés et néphrectomisés. La courbe de dilution du galactose en l’absence d’insuline montre un volume de distribution de 45–47 % du poids du corps. En présence d’insuline, ce pourcentage augmente à 75 %, atteignant presque celui de la quantité totale d’eau dans le corps. Les auteurs proposent l’interprétation suivante pour expliquer ces données: « L’insuline agit sur la membrane cellulaire de certains tissus (muscle squelettique, etc.) de manière telle que le transfert d’hexose (et peut-être d’autres substances) du fluide extracellulaire dans la cellule est facilité. Le sort intracellulaire de ces hexoses dépend de la disponibilité de systèmes métaboliques pour leur transformation. Dans le cas du glucose, son stockage en glycogène et sa transformation en graisse sont stimulés par la rapidité de son entrée dans la cellule. Si cette hypothèse est correcte, elle ouvre la question du mécanisme par lequel une molécule comme l’insuline pourrait affecter le transfert de substances ». L’article de Levine et al. (1949), qui rapporte cette expérience, ne comporte que deux pages et une seule figure (Figure 1), mais représente une étape cruciale dans la compréhension du mécanisme d’action de l’insuline au niveau de la membrane cellulaire (Levine, 1965).

William C. Stadie, un diabétologue très influent de l’Université de Pennsylvanie (Lukens, 1959), sera le premier en 1952 à utiliser de l’insuline marquée à l’iode radioactif (I¹³¹) pour étudier sa fixation à des tissus cibles comme le diaphragme de rat, et démontrera, qu’une fois fixée, l’insuline entraîne une augmentation de la synthèse de glycogène qui continue après lavage de l’excès d’hormone, montrant ainsi que c’est bien l’insuline liée qui agit sur la cellule cible (Stadie et al., 1952). Cependant, la spécificité de cette interaction sera mise en question (Newerly & Berson, 1957) parce que Stadie ne proposa pas explicitement, comme Levine, que cette liaison se fait au niveau de la membrane cellulaire (Stadie, 1954). Dans sa Banting Memorial Lecture en 1956, il conclura cependant que, dans le muscle, le site d’action de l’insuline est au niveau de la surface cellulaire pour accélérer le transport du glucose, mais que, dans le foie, l’insuline agit directement sur les systèmes enzymatiques à l’intérieur de la cellule (Stadie, 1956).

Il faut noter que les investigateurs précités n’ont pas, à l’époque, fait explicitement le lien entre leurs données suggérant une liaison potentielle de l’insuline à la surface de la cellule et la présence possible d’un récepteur spécifique dans la membrane, ignorant en quelque sorte la théorie des récepteurs élaborée dans la première moitié du 20^e siècle. Les récepteurs resteront une entité hypothétique et spéculative jusqu’à la fin des années 1950. C’est Elwood V. Jensen, un pionnier de l’endocrinologie alors à l’Université de Chicago, qui le premier proposera l’existence d’un récepteur hormonal spécifique, celui des oestrogènes, lors d’une conférence au congrès international de biochimie à Vienne en 1958 (Jensen, 1958; Jensen et al., 2010; Greene, 2013; Mazaira et al., 2018). Il y avait de nombreuses sessions parallèles, et seules cinq personnes assistèrent à la présentation de Jensen, dont trois autres orateurs (Mazaira et al., 2018). Néanmoins, le récepteur hormonal était né ! Le récepteur des oestrogènes, appelé aujourd’hui ER, est impliqué dans la croissance, la maturation et la fonction du système reproducteur femelle. Jusqu’alors, on pensait que les oestrogènes étaient des substrats pour des enzymes ou étaient des coenzymes cytoplasmiques dont l’interaction avec les enzymes modifiait la structure chimique de ces hormones (Jensen et al., 2010). Elwood Jensen et Herbert Jacobson eurent l’idée de préparer de l’œstradiol tritié à haute activité spécifique (200 microcuries/microgramme) et d’étudier sa captation dans les tissus de rats femelles immatures après injection. Ils montrèrent une rétention élevée (100 à 200 fois la concentration sanguine) et persistant une à deux heures dans l’utérus et le vagin, tissus cibles de l’œstradiol. Ils démontrèrent que la structure chimique du traceur dans l’organe n’est pas modifiée. Ces travaux initiaux (Jensen, 1958; Jensen & Jacobson, 1960, 1962; Jensen et al., 1967, 2010; Jensen & Desombre, 1973) ouvrirent la voie à l’immense domaine des récepteurs nucléaires (oestrogènes, progestagènes, glucocorticoïdes et autres stéroïdes, hormones thyroïdiennes, vitamine D etc., 48 en tout chez l’humain), qui sont en fait des facteurs de transcription qui régulent l’expression de gènes spécifiques en se liant à l’ADN, un domaine de recherches où s’illustreront aussi, entre autres, Jack Gorski, Bert O’Malley, John D. Baxter, Etienne-Emile Beaulieu, Pierre Chambon, Ronald M. Evans, Jan-Ake Gustafsson, Guy G. Rousseau (Gorsky et al., 1968; Raspé, 1971; Evans, 1988; Rousseau, 2013, 2021; Gustafsson, 2016; Mazaira et al., 2018). Elwood Jensen sera président de l’Endocrine Society et obtiendra, entre autres, le prix Lasker. La description des développements ultérieurs sort du cadre de cette revue.

Le progrès dans le domaine des hormones polypeptidiques comme l’insuline ne tardera pas à suivre. En 1968, Oscar B. Crofford de Vanderbilt University à Nashville tenta de quantifier l’absorption de l’insuline par des adipocytes isolés en mesurant la disparition d’insuline immunoréactive du milieu d’incubation. Il conclut à l’existence d’une interaction physiologiquement significative entre l’insuline et la membrane de la cellule adipeuse pour accélérer le transport du glucose (Crofford, 1968), sans mentionner le terme « récepteur ».

Des avancées déterminantes viendront de Jesse Roth et Ira Pastan et leurs collègues aux National Institutes of Health (Bethesda, MD, USA). Jesse avait fait un séjour postdoctoral avec Rosalyn Yalow et Solomon Berson (inventeurs du dosage radioimmunologique, voir introduction; Yalow & Berson, 1960) au Bronx VA Hospital, au cours duquel il mit au point, avec Seymour Glick, le dosage radioimmunologique de l’hormone de croissance (Glick et al., 1963). Jesse appliquera avec succès ce concept du radioligand binding assay à l’étude des récepteurs membranaires. La première avancée majeure viendra des publications de Robert J. Lefkowitz avec Roth et Pastan sur la liaison d’ACTH-I¹²⁵ aux récepteurs de l’ACTH dans une tumeur de la glande surrénale (Lefkowitz et al., 1970a, b, c, ; 1971), et le premier radioreceptor assay (Roth, 1975a) pour doser le taux circulant d’ACTH. Simultanément et indépendamment, Théodore L. Goodfriend et ses collègues à Madison (Wisconsin, USA) utilisèrent une approche similaire pour caractériser les récepteurs de l’angiotensine (Goodfriend & Lin, 1970; Lin et al., 1970; Lin & Goodfriend, 1970).

Après son départ des NIH pour Duke University et une spécialisation en cardiologie, Lefkowitz tourna son intérêt vers les récepteurs bêta-adrénergiques et devint un pionnier de l’immense domaine des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), aussi appelés récepteurs aux 7 domaines transmembranaires (7TM). Ses travaux dans ce domaine lui vaudront de partager le prix Nobel de Chimie avec son ex-postdoc Brian Kobilka en 2012. Je ne m’étendrai pas ici sur ces développements.

Les deux avancées technologiques qui ont permis de progresser dans l’étude des récepteurs de l’insuline furent: 1) une amélioration de la méthode de radioiodation de l’insuline (déjà appliquée pour l’ACTH et l’angiotensine, voir précédemment) par rapport à la méthode classique de Hunter & Greenwood (1962) utilisée en radioimmunologie, qui permet de limiter le dommage par radiation et l’effet possible sur l’activité biologique de l’iodation sur de multiples tyrosines (pour revue détaillée et protocoles de marquage, voir Roth, 1975b; De Meyts, 1976a), et 2) l’avènement de méthodes pour la préparation de membranes plasmiques de foie (Neville, 1960; House et al., 1972; Neville & Kahn, 1974).

La première publication de la liaison d’insuline-I¹²⁵ à des membranes plasmiques de foie vint, fin 1970, d’un doctorant dans le laboratoire de Maurice J. Weidemann à l’Australian National University à Canberra, Paul D.R. House (House & Weidemann, 1970). Ce premier article de House & Widemann (1970), qui montre une cinétique d’association d’insuline-I¹²⁵ à deux fractions de membranes plasmiques de foie, part d’une caractérisation de ces fractions qui fera partie d’une publication plus complète (House et al., 1972). La cinétique de liaison est explorée plus en détail dans la référence House (1971a). Paul House soumettra sa thèse de doctorat en décembre 1971 (House, 1971b). Les données de liaison de l’insuline dans cette thèse et dans la référence House (1971a) diffèrent substantiellement des données observées ultérieurement par d’autres. Malheureusement, Paul House, qui souffrait d’une forme sévère de diabète de type 1, décèdera peu après de complications sans avoir eu la chance de publier tous les résultats de sa thèse.

Les travaux sur le récepteur de l’insuline démarreront dans le labo de Jesse Roth avec l’arrivée de Pierre Freychet le 8 août 1969. Pierre était un investigateur chevronné du laboratoire INSERM de Gabriel Rosselin à l’Hôtel Dieu (côtoyant d’autres grands noms de la diabétologie française comme Maurice Dérot, Roger Assan et Georges Tchobroutsky). Gabriel Rosselin a été un pionnier de la radioimmunologie en France (insuline, glucagon, hormone de croissance, LH, FSH). Pierre établit avec lui un dosage radioimmunologique de la TSH publié juste avant son départ aux NIH (Freychet et al., 1969). Pierre et Jesse bénéficieront pour leurs travaux sur le récepteur de l’insuline de l’expertise de David M. Neville Jr, aussi aux NIH, qui avait établi la technique de purification des membranes plasmiques de foie (Neville, 1960, 1974). Les deux articles classiques de Freychet, Roth et Neville en avril et août 1971, qui décrivent la préparation de la monoiodoinsuline capable de liaison spécifique aux adipocytes isolés et à des membranes plasmiques de foie de rat (Freychet et al., 1971a) et les caractéristiques détaillées de sa liaison aux membranes plasmiques de foie de rat (Freychet et al., 1971b) établirent les critères essentiels pour considérer une protéine de liaison comme un récepteur biologique, auxquels les travaux ultérieurs devront se conformer (voir aussi Roth, 1973; Neville, 1974; Roth, 1975a, 1975b). Un critère important est la correspondance entre l’IC50 relative de différents dérivés de l’hormone pour inhiber la liaison du traceur et l’ED50 relative de ces mêmes dérivés pour induire un effet biologique (en l’occurrence, pour l’insuline, l’oxydation du glucose dans des adipocytes isolés) (Freychet, 1971b) (Figure 2). Pierre, après son retour des NIH chez Rosselin, qui avait déménagé à l’Hôpital Saint-Antoine, puis comme directeur de l’INSERM U145 à Nice, continuera avec ses collaborateurs à être un pôle d’attraction pour la recherche sur l’insuline et le diabète en Europe. Il obtint le Prix Oskar Minkowski de l’European Association for the Study of Diabetes en 1975, dont il sera président de 1987 à 1989 (Vialettes, 2020).

Deux mois après la première publication, en avril 1971, de Freychet, Roth et Neville (Freychet et al., 1971a), Pedro Cuatrecasas, alors à la Johns Hopkins University, publie la mise en évidence du récepteur insulinique avec de l’insuline monoiodée dans les adipocytes (Cuatrecasas, 1971a), puis, en juillet, avec Bernard Desbuquois (récemment recruté à l’INSERM à Paris) et Folker Krug (venu du Max-Planck-Institut für Biochemie à Munich), la liaison aux membranes de foie de rat (Cuatrecasas et al., 1971) – point de départ d’une compétition acharnée entre les deux groupes, qui durera plusieurs années. Cuatrecasas (né en Espagne) travaillait depuis 1965 dans le même Institut des NIH que Jesse Roth (NIAMD), dans le groupe de Christian Anfinsen. Il y développa avec Meir Wilcheck la technique de chromatographie d’affinité (Cuatrecasas et al., 1968), qui lui vaudra de partager avec Wilcheck le prestigieux Wolf Prize in Medicine en 1987. Anfinsen obtiendra le prix Nobel de Chimie en 1972 pour ses travaux sur le repliage de la ribonucléase. Bernard Desbuquois passa d’abord 2 ans (1968 et 1969) au NIAMD dans le laboratoire de Gerry Aurbach. Il y développa la technique de précipitation par le polyéthylène glycol (PEG), pour séparer les formes libre et liée de l’hormone dans les dosages radioimmunologiques (Desbuquois & Aurbach, 1971), que Cuatrecasas appliquera ensuite à la précipitation des complexes insuline-récepteur solubles (Cuatrecasas, 1972a). En 1969, Cuatrecasas publia une étude tendant à prouver que l’action de l’insuline s’effectue au niveau de la membrane cellulaire en démontrant l’activité biologique d’insuline couplée à du sépharose sur des adipocytes isolés (Cuatrecasas, 1969). Cette étude généra une intense controverse (Butcher et al., 1973; Katzen, 1973). Desbuquois rejoignit le groupe de Cuatrecasas en 1970, puis le suivra à la Johns Hopkins University (Départment of Medicine and Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics) début 1971 et y passera un an. Cuatrecasas publia trois articles de plus en 1971 (b,c,d) sur les propriétés du récepteur insulinique d’adipocytes isolés ou de membranes d’adipocytes (pour revue d’activités ultérieures, voir Cuatrecasas, 1972a, b; Krug et al., 1972; Desbuquois & Cuatrecasas, 1973). À partir de 1975, Cuatrecasas fera une belle carrière dans l’industrie pharmaceutique (Burroughs Welcome, Glaxo Smith Kline et Warner Lambert). Bernard Desbuquois, à son retour en France à l’Hôpital des Enfants Malades, continuera à s’illustrer par ses travaux sur les récepteurs de l’insuline et du glucagon et, en particulier, les destinées intracellulaires des complexes hormone-récepteur après internalisation.

En Europe, Steen Gammeltoft et Joergen Gliemann à l’Université de Copenhague développèrent indépendamment, de manière très quantitative, leur propre recherche sur la détection et les propriétés du récepteur de l’insuline dans les adipocytes isolés (Gammeltoft & Gliemann, 1973; Gammeltoft, 1984). Aussi au Danemark, à l’Université d’Aarhus, Oluf Pedersen et Henning Beck-Nielsen développèrent l’étude du récepteur de l’insuline dans les cellules sanguines circulantes et les adipocytes chez des sujets normaux ou insulino-résistants (Beck-Nielsen et al., 1976; Pedersen & Beck-Nielsen, 1976; Pedersen et al., 1981).

Ceci clôture mes réminiscences des étapes qui conduisirent à la découverte du récepteur de l’insuline en 1970/71. Les étapes marquantes (choix nécessairement subjectif) qui conduiront après 1971 à l’avènement des études structurales du récepteur et de son complexe avec l’insuline sont résumées dans le tableau 1 (pour revue, voir aussi Freychet, 2002; De Meyts and Whittaker, 2002; De Meyts, 2004, 2016; Saltiel & Pessin, 2007; Ward & Lawrence, 2011; De Meyts & Lefèbvre, 2019; Kasuga, 2019; Flier & Kahn, 2021; White & Kahn, 2021).

La suite de cette revue sera consacrée à l’état actuel de nos connaissances sur les aspects structuraux du complexe hormone-récepteur et son mécanisme d’activation par l’insuline.

Figure 1

L’expérience iconique de Levine et al. (1949). « Taux sanguins de galactose suivant l’administration intraveineuse de galactose à des chiens éviscérés et néphrectomisés. L’insuline a été démarrée une demi-heure avant l’administration de galactose et continuée tout au long de l’expérience. Tous les chiens ont reçu du glucose intraveineux (0,125 à 0,250 g par kg par heure dans 26 cc de salin) »: Légende originale reproduite avec permission (La perfusion intraveineuse de glucose était destinée à éviter l’hypoglycémie pendant la perfusion d’insuline, le galactose n’étant pas métabolisé).

Figure 2

A. Courbes d’inhibition compétitive par plusieurs espèces et dérivés d’insuline de la liaison d’insuline porcine¹²⁵ I à des membranes isolées de foie de rat. B. Stimulation par les mêmes peptides de l’oxydation du glucose dans des adipocytes isolés de rat. Pour détails, voir Freychet et al. (1971b). Reproduit avec permission.

Tableau 1

Une sélection d’étapes marquantes dans les recherches sur le récepteur insulinique après sa découverte (1972–2006).

Structure du complexe insuline-récepteur, mécanisme de liaison et d’activation

Le récepteur de l’insuline est un récepteur à tyrosine kinase (RTK)

Le clonage de l’ADNc du récepteur de l’insuline (Ebina et al., 1985; Ullrich et al., 1985) établit définitivement son appartenance à la superfamille des récepteurs à tyrosine kinase (RTK), qui comprend chez l’humain 19 sous-familles et 55 membres (pour une description détaillée de tous les membres de cette famille, voir l’excellent ouvrage en deux volumes de Wheeler et Yarden, 2015a, b). La partie extracellulaire est composée d’un assortiment de modules protéiques qui définissent la spécificité de liaison du ligand correspondant (Lawrence & Ward, 2015). Le module tyrosine kinase intracellulaire de ces récepteurs est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement phosphate γ de l’ATP sur des résidus tyrosyles de substrats protéiques (à commencer par le récepteur lui-même), créant ainsi des sites de liaison pour des partenaires de signalisation protéiques contenant des domaines SH2 (src-homology 2) ou PTB (phosphotyrosin binding) (De Meyts, 2015a, 2016).

Les RTK sont généralement des chaînes polypeptidiques transmembranaires monomériques qui traversent une seule fois la membrane cellulaire. Le domaine tyrosine kinase intracellulaire est inactif en l’absence de ligand lié au domaine extracellulaire (ectodomaine). Lors de la liaison du ligand, la RTK devient un dimère activé, essentiellement une enzyme allostérique dimérique (De Meyts, 2008). Il y a débat quant à savoir si l’activation résulte d’une dimérisation induite par le ligand (Lemmon & Schlessinger, 2010) ou si le ligand stabilise un équilibre monomère – dimère pré-existant (De Meyts, 2015a). Le fait que la sous-famille du récepteur insulinique, seule parmi les RTK, soit constituée de dimères covalents unis par des ponts disulfures plaide en faveur de la seconde hypothèse. Cette famille comprend le récepteur de l’insuline, le récepteur de l’IGF-I (insulin-like growth factor I), aussi appelé récepteur IGF type 1, et le récepteur IRR (insulin-receptor related receptor), qui n’a pas de ligand protéique, mais est un détecteur de pH alcalin, activé à pH supérieur à 7,9 (Deyev et al., 2011). L’activation de la RTK dimérique induit le rapprochement des domaines tyrosine kinase qui forment un dimère au sein duquel une kinase transphosphoryle et, ce faisant, active l’autre (voir plus loin).

Structure sous-unitaire et modulaire du récepteur de l’insuline; isoformes et hybrides

Le récepteur de l’insuline a une structure ₂₂, formée d’un dimère covalent constitué de deux sous-unités  extracellulaires (contenant les sites de liaison de l’insuline) et de deux sous-unités  transmembranaires (contenant, dans la partie intracellulaire, le domaine tyrosine kinase) liées par des ponts disulfures (Figure 3). Le récepteur est synthétisé d’abord sous forme d’une chaîne polypeptidique unique , le préprorécepteur, qui est ensuite coupée en segments  et  par une enzyme protéolytique de type furine, puis glycosylée, repliée et finalement dimérisée pout former le récepteur mature ₂₂.

Le récepteur de l’insuline a une structure modulaire (pour revue voir De Meyts & Whittaker, 2002) codée par un gène (localisé sur le chromosome 19) qui comprend 22 exons et 21 introns (Seino et al., 1989; Figure 3, voir la légende pour la nomenclature des modules). Le court exon 11 qui code une séquence de 12 acides aminés localisée à l’extrémité C-terminale de la sous-unité  fait l’objet d’un épissage alternatif qui conduit à deux isoformes du récepteur (A, où la séquence est absente, et B) (Seino & Bell, 1989; Mosthaf et al., 1990; Benecke et al., 1992). Les deux isoformes diffèrent légèrement quant à leur affinité pour l’insuline et leurs propriétés cinétiques (Knudsen et al., 2011). L’isoforme B est majoritaire dans les tissus cibles de l’insuline, tandis que l’isoforme A (la forme fœtale) est aussi présente dans les lymphocytes humains en culture. Cette isoforme A, qui a une affinité plus élevée pour les IGF (Belfiore et al., 2009), pourrait jouer un rôle dans la tumorigenèse.

Dans les cellules qui expriment des récepteurs insuliniques et des récepteurs de l’IGF1, des récepteurs hybrides se forment, qui contiennent un monomère  de chaque récepteur (Moxham et al., 1989; Soos & Siddle, 1989; Soos et al., 1990; Treadway et al., 1990; Frattali & Pessin, 1993). Leur fonction est mal connue.

Figure 3

Schéma de la structure modulaire 22 du récepteur insulinique. La moitié (A) du récepteur montre les longueurs respectives des séquences (en blanc et rose alternés) codées par les 22 exons du gène. La partie (B) montre les longueurs des domaines protéiques modulaires qui constituent le récepteur. L1 et L2: larges domaines 1 et 2 (répétitions riches en leucines). CR: domaine riche en cystéines. FnIII-1, FnIII-2, FnIII-3: domaines fibronectines type III. ID: insertion d’un domaine de 120 résidus au milieu du domaine FnIII-2, peu structuré à l’exception d’une hélice C-terminale (CT) qui joue un rôle important dans la liaison de l’insuline, composante du site 1. ID contient le site de clivage entre les sous-unités  et , ainsi que trois des ponts disulfures entres les sous-unités  (Cys682-683 et 685) et un pont disulfure entre  et  (Cys 647-860). En outre, il y a un pont disulfure ? entre les deux résidus Cys 524 des domaines FnIII-1. Les points jaunes dénotent les sites de N-glycosylation, les points noirs les résidus identifiés par mutagenèse dirigée comme étant impliqués dans la liaison de l’insuline. TM: domaine transmembranaire; JM: domaine juxtamembranaire; TK: domaine tyrosine kinase; CT: queue C-terminale. L’exon 11 qui fait l’objet d’un épissage alternatif est souligné. Adapté de De Meyts & Whittaker (2002).

Structure de l’ectodomaine du récepteur insulinique en l’absence d’insuline (apo-récepteur)

Le progrès, par étapes depuis 2006, dans la résolution par cristallographie aux rayons X de la structure de l’ectodomaine non lié du récepteur insulinique ou apo-récepteur (Lou et al., 2006; McKern et al., 2006; Smith et al., 2010; Whittaker et al., 2012; Croll et al., 2016) a déjà fait l’objet de plusieurs revues (Ward et al., 2013; De Meyts, 2015b, 2016; Lawrence, 2021). Je vais me concentrer ici sur les caractéristiques principales de la structure la plus récente (Croll et al., 2016) à haute résolution (3,3 Å) de l’ectodomaine (Figure 4) lié à quatre fragments Fab d’anticorps monoclonaux (non visibles sur la figure) qui stabilisent la structure (Soos et al., 1986), avec l’aide d’une nouvelle stratégie interactive de dynamique moléculaire. L’ectodomaine homodimérique présente une conformation doublement symétrique en forme de « V » inversé, avec les trois modules FnIII-1, -2, -3 se dressant comme une tige linéaire hors de la membrane cellulaire, et le module L1-CR-L2 se repliant vers le bas (Figure 4). Le module L1-CR-L2 d’un monomère est adjacent aux modules FnIII-1’, -2’ et -3’ du second monomère. Composant critique pour la liaison de l’insuline, le segment -hélical C-terminal (CT, 16 acides aminés) dans le domaine d’insertion d’un monomère est allongé sur le feuillet  central du domaine L1’ de l’autre monomère (Figure 4). Cet « élément tandem » L1/CT (Smith et al., 2010) forme le site majeur de liaison de l’insuline (site 1, voir plus loin). La structure en V inversé de l’ectodomaine de l’apo-récepteur fut confirmée par single-particle microscopie électronique du récepteur complet inséré dans des nanodisques lipidiques (Gutmann et al., 2018), mais l’ectodomaine adopte une structure en T quand il a lié l’insuline.

Figure 4

Assemblage architectural de l’ectodomaine non lié du récepteur insulinique. Cette figure est basée sur la structure cristallographique la plus précise de l’apo-récepteur (isoforme IRA), à une résolution de 3,3 Å (Croll et al., 2016), qui révéla la position du domaine d’insertion (ID) et d’CT. A. La sous-unité . Les domaines sont marqués comme sur la figure 3. FnIII-2 est la composante de la sous-unité  du domaine FnIII-2. L’isoforme IRB (produite par épissage alternatif, voir Figure 3) contient 12 acides aminés de plus, codés par l’exon 11 du gène, en queue de CT. B. La sous-unité . Les domaines sont marqués comme sur la figure 3. FnIII-2 est la composante de la sous-unité  du domaine FnIII-2. Douze acides aminés à la fin de ID ne sont pas visibles dans la structure. C. Le monomère . Le monomère présente un agencement replié en forme de V inversé dont une branche comporte les domaines L1, CR et L2, et l’autre les domaines FnIII-1, -2 et -3 qui forment une « tige » linéaire émanant de la membrane cellulaire. La flèche dénote le site de clivage protéolytique du prorécepteur. D. Le dimère 22. La flèche indique la localisation du triplet de ponts disulfures entre les cystéines 682, 683 et 685 des deux sous-unités . E. Le site 1 de liaison. Le site 1, qui lie « en tandem » l’insuline, comprend le segment hélical CT d’une sous-unité , apposé en « trans » sur la surface en feuillet beta du domaine L1 de l’autre sous-unité . Le reste de l’insert de la sous-unité (ID), qui ne fait pas partie du site de liaison, est montré pour orientation. F. Le même site 1 tourné de 90 degrés. Modélisation effectuée avec DSViewerPro de Accelrys, à partir du fichier PDB Model-S1 2, gracieusement fourni par Mike Lawrence, basé sur le fichier PDB 4ZXB élaboré par IMDFF (Croll et al., 2016).

Mode de liaison expliquant les propriétés cinétiques

Bien avant l’avènement des approches cristallographiques et de cryo-microscopie électronique de la structure du complexe insuline-récepteur, de nombreuses études biochimiques basées sur la liaison de radioligands avaient établi de solides principes gouvernant le mécanisme et la cinétique de la liaison de l’insuline (pour revue, voir De Meyts, 2004). La liaison de l’insuline est complexe et présente une coopérativité négative, démontrée par des graphiques de Scatchard curvilinéaires, et une accélération de la dissociation d’une quantité traceuse d’insuline marquée pré-liée, induite par une dilution « infinie », en présence d’insuline « froide » (De Meyts et al., 1973, 1976). Une seule molécule d’insuline se lie avec une haute affinité, la liaison de molécules additionnelles est de plus basse affinité, suggérant une asymétrie structurale induite par le premier ligand. L’accélération de la dissociation de l’insuline marquée, mesurée à un temps donné en fonction de la concentration d’insuline froide, montre une courbe dose-réponse en forme de cloche inversée, l’effet d’accélération disparaissant progressivement aux concentrations (supraphysiologiques) supérieures à 100 nM. La liaison de l’IGF1 à son récepteur a des propriétés similaires, sauf que la courbe dose-réponse est sigmoïde et non en cloche inversée, l’effet d’accélération se maintenant à haute concentration d’IGF1 (Christoffersen et al., 1994).

Deux auteurs proposèrent en 1994 que la liaison à haute affinité du premier ligand (¹²⁵I-insuline) résulte du fait que l’insuline a deux sites de liaison (site 1 et site 2) qui effectuent un pontage (crosslink) entre deux sites (site 1 et site 2’) localisés sur les deux sous-unités  séparées du récepteur. Ceci laisse disponible deux sites séparés sur le récepteur (site 1’ et site 2) qui lieront l’insuline avec une affinité plus basse (De Meyts, 1994; Schäffer, 1994). Le modèle de Schäffer proposait une symétrie parallèle des deux paires de sites du récepteur. L’asymétrie induite par la liaison du premier ligand explique la liaison à basse affinité de deux molécules supplémentaires, et donc le graphique de Scatchard curvilinéaire, mais pas l’accélération de la dissociation de la première insuline (marquée) par la liaison de la deuxième insuline (froide), qui est la marque distinctive de la coopérativité négative. Il faudrait une structure qui permette une réciprocité d’action entre le fait que la première insuline liée (marquée) diminue l’affinité de la deuxième insuline (froide), mais que cette dernière accélère la dissociation de la première. Pour l’expliquer, je postulais (De Meyts, 1994; De Meyts & Whittaker, 2002) que les deux sous-unités  devaient avoir une symétrie anti-parallèle, permettant aux deux paires de sites 1 et 2’ et 1’ et 2 de se rapprocher de manière alternative avec une asymétrie induite par le ligand. La structure cristallographique de l’ectodomaine a clairement confirmé cette symétrie anti-parallèle des deux sous-unités (McKern et al., 2006; Croll et al., 2016 ).

Le concept de « pontage alternatif » dans un dimère à la symétrie anti-parallèle décrit ci-dessus (De Meyts, 1994) a fait l’objet d’une formalisation mathématique avec un modèle minimal qui rend compte quantitativement de toutes les propriétés thermodynamiques et cinétiques des récepteurs de l’insuline et de l’IGF1, basée sur le concept du récepteur se comportant comme un oscillateur harmonique, qui oscille spontanément entre les conformations ouverte et fermée des deux paires de sites de liaison (Kiselyov et al., 2009). Ce modèle rend compte de manière très précise de tous les paramètres de liaison mesurés.

Définition des surfaces de liaison sur les molécules d’insuline et du récepteur: données biochimiques

Les premières tentatives d’identification des résidus de la molécule d’insuline impliqués dans la liaison au récepteur remontent à 50 ans (Blundell et al., 1972; Blundell & Wood, 1975; Pullen et al., 1976; De Meyts et al., 1978). Blundell et ses collègues émirent l’hypothèse qu’une région de la surface du monomère de l’insuline, hautement conservée dans l’évolution, était un bon candidat pour constituer le site de liaison au récepteur (à présent appelée « surface classique de liaison » ou site 1). Cette région inclut des résidus de la chaîne A (Gly A1, Gln A5, Tyr A19, Asn A21) ainsi que de la chaîne B (Val B12, Tyr B16, Phe B24, Phe B25, Tyr B26), dont la plupart sont aussi impliqués dans la dimérisation de l’insuline. A21 et B24-B26 interviennent également dans l’induction de la coopérativité négative (De Meyts, 1978). L’identité du site 1 a été confirmée par un scan après mutagenèse systématique des résidus de surface de l’insuline en alanine (Kristensen et al., 1997; Jensen, 2000; De Meyts, 2004, 2015a, b). Le scan a aussi permis d’identifier de nouveaux résidus engagés dans la liaison de l’insuline sur la face opposée au site 1, impliquée dans l’hexamérisation de l’insuline: Ser A12, Leu A13, Glu A17, His B10, Glu B13 et Glu B17, constituant le site 2. Ile A10, absent du scan obtenu après le remplacement par des résidus alanine, fut aussi identifié mais par le remplacement par Ser (résidu homologue de l’IGF1) (Gauguin et al., 2008a). L’hélice- centrale de la chaîne B apparaît comme une structure de liaison majeure et une charnière entre les sites 1 et 2 (Huang et al., 2004; Glendorf et al., 2008). Les deux sites de liaison de l’insuline sont décrits sur la figure 5. Deux sites de liaison équivalents aux sites 1 et 2 de l’insuline ont été identifiés sur les molécules d’IGF1 et IGF2, avec une extension du site 1 dans le domaine-C (Gauguin et al., 2008b).

L’identification des sites potentiels de liaison 1 et 2 sur les sous-unités  du récepteur insulinique a été accomplie par une variété d’approches biochimiques incluant la construction de récepteurs chimériques, la mutagenèse dirigée et le photoaffinity crosslinking (pour revue, voir De Meyts and Whittaker, 2002; De Meyts, 2004; Whittaker et al., 2008). Les résidus du site 1 ont été identifiés, par scan après substitution par des alanines, au niveau du domaine L1 et du domaine distant CT dans le C-terminus du domaine d’insertion (Figure 5), puis confirmés par photoaffinity crosslinking. Cette interaction entre L1 et CT a lieu en trans entre les deux sous-unités  (Chan et al., 2007) et constitue le site majeur de liaison de l’insuline, un « élément en tandem » dont la structure a été déterminée par raffinement de la structure cristallographique de l’ectodomaine décrite plus haut (Smith et al., 2010). Le site 2 du récepteur fut localisé après substitutions par des alanines dans une région qui comprend la jonction entre les domaines FnIII-1et FnIII-2 de la sous-unité  (Whittaker et al., 2008).

Figure 5

Sites de liaison 1 et 2 sur la molécule d’insuline. Les résidus du site 1 sont en jaune, ceux du site 2 en rouge, et le squelette protéique est en bleu (sphères et tubes à 0,7 rayon de Van der Waals). Le site 1 comprend Gly A1, Ile A2, Val A3, Glu A4, Tyr A19, Asn 21, Gly B8, Ser B9, Leu B11, Val B12, Tyr B16, Phe B24, Phe B25, Tyr B26. Le site 2 comprend Thr A8, Ile A10, Ser A12, Leu A13, Glu A17, His B10, Glu B13, Leu B17. Fichier PDB 9INS. Modélisé avec DSViewerPro de Accelrys.

Structure du site 1 du complexe insuline-récepteur

En 2013, l’effort concerté d’un consortium international a permis de résoudre la structure cristallographique du site 1 du récepteur insulinique (domaine L1 + CT) couplé à l’insuline, en utilisant des structures tronquées contenant L1-CR plus CT exogène, ou un homodimère L1-CR-L2-FnIII1-CT, stabilisés par des fragments Fab d’anticorps monoclonaux (Menting et al., 2013). La surprise majeure de ces nouvelles structures fut que l’insuline est moins liée directement au domaine L1 qu’initialement prédit par les études biochimiques. La plupart des résidus de la surface en feuillet  de L1, qui avaient été définis après substitution par des alanines, lient en fait CT du monomère opposé, mais pas l’insuline. Plusieurs résidus du site 1 de l’insuline sont en contact intime avec CT, et non L1, sauf Val B12 et Tyr B16, ces deux contacts étant cependant essentiels pour la haute affinité de la liaison. Une deuxième surprise fut que le segment C-terminal B22-B30 de la chaîne B de l’insuline était invisible dans ces structures. Pourtant, l’évidence déduite des données biochimiques décrites plus haut assigne un rôle majeur pour les résidus B24-B26 dans l’affinité pour le récepteur et l’induction de la coopérativité négative. Finalement, une étude plus approfondie d’une des structures (Menting et al., 2014) révélera la position du segment B20-B27, qui s’écarte de 50 degrés du noyau de la molécule d’insuline pour faire place, sur le domaine L1 du récepteur, à l’hélice  de CT, comme prédit par le modèle de « détachement » proposé deux décennies plus tôt (Hua et al., 1991; Ludvigsen et al., 1998). Phe B24 et Tyr B26 se lient à L1 tandis que Phe B25 se lie à CT. Une structure détaillée du site 1 du complexe insuline-récepteur est montrée sur la figure 6 (voir le Tableau 1 de De Meyts, 2015b, pour une description détaillée des contacts entre l’insuline et le récepteur ainsi que de l’impact de la substitution par alanine de ces résidus sur l’affinité de liaison).

Figure 6

Structure du complexe insuline-récepteur au niveau du site 1. Vue détaillée des résidus des sites 1 et 2 de la molécule d’insuline en complexe ternaire avec L1 et CT. Les résidus du site 1 de l’insuline sont en magenta, ceux du site 2 en rouge. La chaîne A de l’insuline est en bleu clair, la chaîne B en jaune (voir le Tableau 1 dans la référence De Meyts, 2015b, pour une description détaillée des contacts). Modélisation réalisée par Marek Brzozowski avec le programme CCP4MG. Fichier PDB: 4OGA (De Meyts 2015b, reproduit avec permission).

Structure de la tyrosine kinase du récepteur insulinique

La structure cristallographique de la tyrosine kinase du récepteur insulinique a été déterminée par Stevan Hubbard et ses collègues, à l’état inactif (Hubbard et al., 1994) et à l’état activé en présence d’un substrat peptidique, un analogue stable d’ATP et du Mg⁺⁺ (Hubbard, 1997). Les structures correspondantes pour le récepteur de l’IGF1 furent résolues par la suite (Favelyukis et al., 2001; Pautsch et al., 2001).

Comme pour toutes les enzymes de cette famille, l’architecture de ces deux kinases comprend deux lobes structurellement distincts, le lobe N-terminal et le lobe C-terminal (Figure 7), qui forment le site catalytique de la kinase où l’ATP, les cations bivalents et le résidu tyrosine du substrat s’assemblent. Les deux lobes sont liés par un domaine de liaison (linker) qui constitue une charnière et permet ainsi un mouvement relatif des deux lobes. Les structures ont révélé un nouveau mécanisme d’auto-inhibition (Figure 7) par lequel une boucle d’activation se comporte comme un pseudo-substrat qui bloque le site actif à l’état basal (configuration fermée) et est stabilisé en position ouverte après transphosphorylation de trois tyrosines. Des données plus récentes (Cabail et al., 2015) ont montré que les kinases activées des récepteurs de l’insuline et de l’IGF1 sont des dimères fonctionnels, et que, en plus de la phosphorylation de la boucle d’activation, prend place une stabilisation allostérique impliquant un échange des régions juxtamembranaires proximales au domaine kinase (pour revue des aspects structuraux des kinases du récepteur insulinique et d’autres récepteurs, voir Hubbard & Miller, 2007; Hubbard, 2013; Süveges & Jura, 2015).

Figure 7

Structure de la tyrosine kinase du récepteur insulinique, inactive (A) et activée (B), cette dernière montrant la liaison de l’analogue d’ATP, AMP-PNP, du substrat peptidique et du Mg²⁺. Cette figure illustre le mécanisme d’auto-inhibition par lequel Tyr (Y) 1162, une des trois tyrosines qui sont autophosphorylées en réponse à l’insuline (1158, 1162, 1163), est liée à l’état basal par une liaison hydrogène avec Asp (D) 1132 dans le site catalytique. Tyr (Y) 1162 est en compétition avec les substrats protéiques avant l’autophosphorylation. Dans l’état activé, la boucle d’activation est tris-phosphorylée et expulsée du site actif. pTyr (Y) 1163 fait une liaison hydrogène avec Arg (R) 1155 au début de la boucle d’activation, ce qui la stabilise en position ouverte. Le substrat peptidique avec le motif YMXM est aussi représenté. Voir De Meyts & Whittaker (2002) (d’après Hubbard, 1997).

Mécanisme d’activation du récepteur insulinique par la liaison du ligand

La structure cristallographique de l’apo-récepteur (non lié, Figure 4) montre que la distance entre les insertions membranaires des « tiges » des domaines extracellulaires des monomères, ~120 Å, serait trop grande pour permettre un rapprochement et une transphosphorylation des domaines kinases distaux si cette distance était maintenue dans le récepteur lié à l’insuline (McKern et al., 2006; Croll et al., 2016). Sur la base de données biochimiques et structurales convaincantes, Kavran et al. (2014) proposèrent un mécanisme d’activation des récepteurs de l’insuline et de l’IGF1 reposant sur le fait que la séparation des domaines transmembranaires est imposée par les domaines extracellulaires libres, qui, de la sorte, maintiennent le récepteur dans l’état inactif. La liaison du ligand supprime cette inhibition en perturbant l’interaction L1-FnIII 2’-3’ qui stabilise la séparation des domaines transmembranaires, donnant à ces derniers la liberté de s’associer, et permettant l’autophosphorylation des domaines kinase. Selon ce concept, la liaison du ligand ne stimule pas directement l’activité kinase du récepteur phosphorylé. En d’autres termes, le rôle du domaine extracellulaire est d’inhiber l’activité en l’absence de ligand plutôt que de promouvoir l’activité en sa présence. Kavran et al. (2014) apportent ainsi la première démonstration que la liaison d’une molécule de ligand engendre la transformation d’un apo-récepteur symétrique en une structure asymétrique, comme prédite par la coopérativité négative (De Meyts, 2015b). La génération d’une structure asymétrique porteuse d’une insuline liée compatible avec la coopérativité négative fut aussi décrite par Weis et al. (2018) à partir de leur étude de la structure par cryo-EM d’un ectodomaine où les extrémités C-terminales de la sous-unité  sont attachées à un leucine zipper, ce qui confère une haute affinité à l’ectodomaine (Figure 8). Cette structure n’a pas révélé de liaison des résidus du site 2 de l’insuline au récepteur (De Meyts, 2015b), à l’exception de His B10 et Glu B13; les résidus Ser A8, Ser A12, Leu A13, Glu A17 et Leu B17 sont exposés au solvant. Par contre, la structure cryo-EM, établie par Gutmann et al. (2020), d’un holorécepteur saturé contenant 4 molécules d’insuline (Figure 9) montre sans équivoque deux insulines liées par leurs sites 1 aux sites 1 et 1’ du récepteur, plus deux molécules d’insuline liées par leurs sites 2 aux sites 2 et 2’du récepteur dans les domaines FnIII-1 et -1’, comme prédit par les données d’alanine scanning du récepteur (Whittaker et al., 2008). Ce complexe a une structure symétrique en T, en cohérence avec la perte de coopérativité négative observée à saturation du récepteur (De Meyts et al., 1973; De Meyts & Whittaker, 2002). Les études par cryo-EM du groupe de X.-C. Bai (Uchikawa et al., 2019; Li et al., 2022), ont aussi démontré une structure en T avec quatre insulines liées et la liaison simultanée de deux ligands aux sites 1 et 2’. Le site 2’ lie bien les résidus du site 2 de l’insuline identifiés précédemment (De Meyts, 2015a, b; la place me manque pour discuter ici en détail les diverses structures par cryo-EM publiées récemment, dont les données sont loin d’être concordantes; pour revue voir Lawrence, 2021, et références incluses). Il faut souligner que la plupart des données structurales par cryo-EM ont été générées en présence de concentrations d’insuline largement micromolaires, et donc 1000 à 10 000 fois supérieures aux concentrations physiologiques maximales de l’hormone, et sans rapport avec les conditions dans lesquelles les données biochimiques ont été obtenues. Rappelons que la coopérativité négative disparaît en présence de concentrations d’insuline supérieures à 1 M (De Meyts et al., 1973; De Meyts & Whittaker, 2002). Il semble clair que la première étape dans l’activation du récepteur est l’induction d’une structure asymétrique porteuse d’une molécule de ligand. Il restait à démontrer que les structures plus saturées existent aussi dans des conditions plus physiologiques et ne sont pas « forcées » par les contraintes stoichiométriques. Ces études ont néanmoins le mérite de démontrer que le site 2 présumé de l’insuline peut se lier au site 2 présumé du récepteur.

Une belle étude par cryo-EM toute récente d’une équipe danoise (Nielsen et al., 2022), réalisée dans des conditions stoichiométriques plus physiologiques, confirme que le récepteur adopte une structure asymétrique, avec une à trois insulines liées (aux sites 1, 2 et 2’) et le rapprochement des insertions transmembranaires de 111 à 18-20 Å. Leur analyse par délétions de domaines du récepteur, et avec des peptides spécifiques pour la liaison aux sites 1 ou 2 et des insulines modifiées dans les sites 1 ou 2, montre que les deux sites 1 et 2 sont requis pour la haute affinité de la liaison. Leurs données suggèrent un mécanisme de liaison séquentiel où l’insuline se lie d’abord au site 2 de basse affinité avant d’interagir avec le site 1, comme je l’avais suggéré antérieurement (De Meyts, 1994; voir aussi Thorsoe et al., 2010; Gutmann et al., 2020). Ceci crée une asymétrie qui induit la coopérativité négative et active le récepteur par un mécanisme dont les détails restent cependant à préciser.

Figure 8

Mécanisme d’activation du récepteur insulinique. (B) La structure obtenue par cryo-microscopie électronique d’un ectodomaine à haute affinité dont les extrémités C-terminales sont attachées par un leucine zipper, IR-Zi-pINS Fv, lié à une seule molécule d’insuline (Weis et al., 2018), est comparée à l’ectodomaine de l’apo-récepteur (A) comme décrit dans la figure 4. Deux réarrangements structuraux sont frappants: 1) le dimère passe d’une structure symétrique en V inversé à une structure asymétrique, consistante avec une coopérativité négative; 2) les extrémités C-terminales du récepteur distantes de 117 ångströms se rapprochent à 15 ångströms, une distance qui permettra l’apposition des domaines tyrosine kinase et leur transphosphorylation (voir Weis et al., 2018, pour plus de détails). Reproduit sous licence internationale Creative Common Attribution 4.0.

Figure 9

États de transition dans le mécanisme d’activation du récepteur insulinique. Modèles schématiques des structures de l’ectodomaine vide (A; PDB 4ZXB, Croll et al., 2016), de l’ectodomaine asymétrique avec un seul ligand de la figure 8 (B; Weis et al., 2018), de l’ ectodomaine saturé avec 4 insulines liées (D; Gutmann et al., 2020). Les états intermédiaires inconnus sont mentionnés en C. La structure D démontre la liaison du site 2 de l’insuline au site 2 du récepteur. Reproduit avec permission (Gutmann et al., 2020).

Transduction intracellulaire de l’activation du récepteur de l’insuline

À la suite du rapprochement et de la dimérisation des domaines kinases, le domaine catalytique de la kinase est transactivé par tris-phosphorylation de sa boucle d’activation (Figure 7) et phosphoryle des tyrosines du récepteur en dehors du domaine kinase, ce qui crée des sites de liaison pour des partenaires protéiques contenant des domaines SH2 (src-homology-2) (Pawson, 2004) ou des domaines PTB (phosphotyrosine-binding domains) (Eck et al., 1996). Contrairement aux autres RTK, les récepteurs de l’insuline (et de l’IGF1) ne lient pas les protéines de signalisation directement, mais les lient au résidu Tyr 960 du domaine juxtamembranaire (numérotation de IR-A), une famille de grosses protéines d’accostage (docking proteins) appelées IRS (insulin receptor substrates) 1, 2 et 4, dont la première, IRS1, fut clonée en 1991 (Sun et al., 1991; White, 1998). En outre Tyr 960 lie l’adaptateur Shc (Src homology 2 and collagen) (Pelicci et al., 1996; Ravishandran, 2001). L’association du récepteur avec IRS ou Shc forme le noyau autour duquel va s’assembler une particule de transduction du signal, centre effectif (hub) du réseau de cascades intracellulaires de signalisation (Figure 10). Les deux voies de signalisation canoniques de l’insuline sont la voie PI3K/PDK/AKT et la voie Grb2/Sos/Raf/Ras/ERK (Figure 10). Je ne développerai pas davantage la signalisation intracellulaire dans cette revue dédiée à la première étape dans l’action de l’insuline (pour revues détaillées voir Taniguchi et al., 2006; Saltiel & Pessin, 2007; Boucher et al., 2014; De Meyts, 2016; White & Copps, 2016; Czech, 2017; Petersen & Shulman, 2018; Saltiel, 2021).

Figure 10

Le réseau de signalisation intracellulaire de l’insuline. Voir texte et références incluses pour le détail des différentes étapes.

Conclusions et perspectives

J’ai relaté ici, d’abord dans une perspective historique, à partir de l’émergence du concept fondamental en immunologie, physiologie et pharmacologie de récepteur à la charnière entre le 19^e et le 20^e siècle, la lente progression vers la découverte des premiers récepteurs hormonaux grâce aux techniques de radioligands, d’abord nucléaires, ensuite ceux des hormones polypeptidiques comme l’ACTH, l’angiotensine et, il y a une cinquantaine d’années, celui de l’insuline, 50 ans après la découverte de l’hormone. Les progrès dans la caractérisation des propriétés biochimiques du récepteur insulinique, sa cinétique de liaison, son clonage en 1985, les relations structure-activité de la liaison incluant mutagenèse et crosslinking par photoaffinité, ont établi des données qui ont été importantes pour l’interprétation de l’analyse structurelle par cristallographie et, plus récemment, des observations en microcopie cryo-électronique. Cette nouvelle ère qui s’ouvre avec une résolution accrue des structures pourrait déboucher sur de nouvelles perspectives de ciblage thérapeutique dans les maladies métaboliques, le cancer et la maladie d’Alzheimer. Je n’ai que très peu abordé ici les étapes distales au récepteur qui sont, bien sûr, d’une importance critique dans une perspective pathophysiologique et thérapeutique, et qui ont fait l’objet d’excellentes revues récemment publiées.

Remerciements

Je dédie cette revue à Pierre Freychet pour célébrer le 50^e anniversaire de sa contribution décisive à la découverte du récepteur de l’insuline – et près d’un demi-siècle d’amitié. Je remercie William Rostène pour m’avoir impliqué dans la célébration de la découverte de l’insuline, et pour sa lecture critique du manuscrit; Pierre Freychet, Bernard Desbuquois et Folker Krug pour leurs commentaires et suggestions utiles, et Marek Brzozowski, Mike Lawrence, et Ünal Coskun pour les figures 6, 8 et 9. La place me manque pour exprimer ma gratitude à tous les collègues et collaborateurs dont les travaux sont cités ici, et mes excuses à ceux que j’ai pu oublier. Je remercie le referee pour sa revue attentive du manuscrit.

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Citation de l’article: De Meyts, P. (2022). Le récepteur de l’insuline a 50 ans – Revue des progrès accomplis. Biologie Aujourd’hui, 216, 7-28

Liste des tableaux

Tableau 1

Une sélection d’étapes marquantes dans les recherches sur le récepteur insulinique après sa découverte (1972–2006).

Dans le texte

Liste des figures

Figure 1

L’expérience iconique de Levine et al. (1949). « Taux sanguins de galactose suivant l’administration intraveineuse de galactose à des chiens éviscérés et néphrectomisés. L’insuline a été démarrée une demi-heure avant l’administration de galactose et continuée tout au long de l’expérience. Tous les chiens ont reçu du glucose intraveineux (0,125 à 0,250 g par kg par heure dans 26 cc de salin) »: Légende originale reproduite avec permission (La perfusion intraveineuse de glucose était destinée à éviter l’hypoglycémie pendant la perfusion d’insuline, le galactose n’étant pas métabolisé).

Dans le texte

	Figure 2 A. Courbes d’inhibition compétitive par plusieurs espèces et dérivés d’insuline de la liaison d’insuline porcine¹²⁵ I à des membranes isolées de foie de rat. B. Stimulation par les mêmes peptides de l’oxydation du glucose dans des adipocytes isolés de rat. Pour détails, voir Freychet et al. (1971b). Reproduit avec permission.
Dans le texte

Figure 3

Schéma de la structure modulaire 22 du récepteur insulinique. La moitié (A) du récepteur montre les longueurs respectives des séquences (en blanc et rose alternés) codées par les 22 exons du gène. La partie (B) montre les longueurs des domaines protéiques modulaires qui constituent le récepteur. L1 et L2: larges domaines 1 et 2 (répétitions riches en leucines). CR: domaine riche en cystéines. FnIII-1, FnIII-2, FnIII-3: domaines fibronectines type III. ID: insertion d’un domaine de 120 résidus au milieu du domaine FnIII-2, peu structuré à l’exception d’une hélice C-terminale (CT) qui joue un rôle important dans la liaison de l’insuline, composante du site 1. ID contient le site de clivage entre les sous-unités  et , ainsi que trois des ponts disulfures entres les sous-unités  (Cys682-683 et 685) et un pont disulfure entre  et  (Cys 647-860). En outre, il y a un pont disulfure ? entre les deux résidus Cys 524 des domaines FnIII-1. Les points jaunes dénotent les sites de N-glycosylation, les points noirs les résidus identifiés par mutagenèse dirigée comme étant impliqués dans la liaison de l’insuline. TM: domaine transmembranaire; JM: domaine juxtamembranaire; TK: domaine tyrosine kinase; CT: queue C-terminale. L’exon 11 qui fait l’objet d’un épissage alternatif est souligné. Adapté de De Meyts & Whittaker (2002).

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Figure 4

Assemblage architectural de l’ectodomaine non lié du récepteur insulinique. Cette figure est basée sur la structure cristallographique la plus précise de l’apo-récepteur (isoforme IRA), à une résolution de 3,3 Å (Croll et al., 2016), qui révéla la position du domaine d’insertion (ID) et d’CT. A. La sous-unité . Les domaines sont marqués comme sur la figure 3. FnIII-2 est la composante de la sous-unité  du domaine FnIII-2. L’isoforme IRB (produite par épissage alternatif, voir Figure 3) contient 12 acides aminés de plus, codés par l’exon 11 du gène, en queue de CT. B. La sous-unité . Les domaines sont marqués comme sur la figure 3. FnIII-2 est la composante de la sous-unité  du domaine FnIII-2. Douze acides aminés à la fin de ID ne sont pas visibles dans la structure. C. Le monomère . Le monomère présente un agencement replié en forme de V inversé dont une branche comporte les domaines L1, CR et L2, et l’autre les domaines FnIII-1, -2 et -3 qui forment une « tige » linéaire émanant de la membrane cellulaire. La flèche dénote le site de clivage protéolytique du prorécepteur. D. Le dimère 22. La flèche indique la localisation du triplet de ponts disulfures entre les cystéines 682, 683 et 685 des deux sous-unités . E. Le site 1 de liaison. Le site 1, qui lie « en tandem » l’insuline, comprend le segment hélical CT d’une sous-unité , apposé en « trans » sur la surface en feuillet beta du domaine L1 de l’autre sous-unité . Le reste de l’insert de la sous-unité (ID), qui ne fait pas partie du site de liaison, est montré pour orientation. F. Le même site 1 tourné de 90 degrés. Modélisation effectuée avec DSViewerPro de Accelrys, à partir du fichier PDB Model-S1 2, gracieusement fourni par Mike Lawrence, basé sur le fichier PDB 4ZXB élaboré par IMDFF (Croll et al., 2016).

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Figure 5

Sites de liaison 1 et 2 sur la molécule d’insuline. Les résidus du site 1 sont en jaune, ceux du site 2 en rouge, et le squelette protéique est en bleu (sphères et tubes à 0,7 rayon de Van der Waals). Le site 1 comprend Gly A1, Ile A2, Val A3, Glu A4, Tyr A19, Asn 21, Gly B8, Ser B9, Leu B11, Val B12, Tyr B16, Phe B24, Phe B25, Tyr B26. Le site 2 comprend Thr A8, Ile A10, Ser A12, Leu A13, Glu A17, His B10, Glu B13, Leu B17. Fichier PDB 9INS. Modélisé avec DSViewerPro de Accelrys.

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Figure 6

Structure du complexe insuline-récepteur au niveau du site 1. Vue détaillée des résidus des sites 1 et 2 de la molécule d’insuline en complexe ternaire avec L1 et CT. Les résidus du site 1 de l’insuline sont en magenta, ceux du site 2 en rouge. La chaîne A de l’insuline est en bleu clair, la chaîne B en jaune (voir le Tableau 1 dans la référence De Meyts, 2015b, pour une description détaillée des contacts). Modélisation réalisée par Marek Brzozowski avec le programme CCP4MG. Fichier PDB: 4OGA (De Meyts 2015b, reproduit avec permission).

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Figure 7

Structure de la tyrosine kinase du récepteur insulinique, inactive (A) et activée (B), cette dernière montrant la liaison de l’analogue d’ATP, AMP-PNP, du substrat peptidique et du Mg²⁺. Cette figure illustre le mécanisme d’auto-inhibition par lequel Tyr (Y) 1162, une des trois tyrosines qui sont autophosphorylées en réponse à l’insuline (1158, 1162, 1163), est liée à l’état basal par une liaison hydrogène avec Asp (D) 1132 dans le site catalytique. Tyr (Y) 1162 est en compétition avec les substrats protéiques avant l’autophosphorylation. Dans l’état activé, la boucle d’activation est tris-phosphorylée et expulsée du site actif. pTyr (Y) 1163 fait une liaison hydrogène avec Arg (R) 1155 au début de la boucle d’activation, ce qui la stabilise en position ouverte. Le substrat peptidique avec le motif YMXM est aussi représenté. Voir De Meyts & Whittaker (2002) (d’après Hubbard, 1997).

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Figure 8

Mécanisme d’activation du récepteur insulinique. (B) La structure obtenue par cryo-microscopie électronique d’un ectodomaine à haute affinité dont les extrémités C-terminales sont attachées par un leucine zipper, IR-Zi-pINS Fv, lié à une seule molécule d’insuline (Weis et al., 2018), est comparée à l’ectodomaine de l’apo-récepteur (A) comme décrit dans la figure 4. Deux réarrangements structuraux sont frappants: 1) le dimère passe d’une structure symétrique en V inversé à une structure asymétrique, consistante avec une coopérativité négative; 2) les extrémités C-terminales du récepteur distantes de 117 ångströms se rapprochent à 15 ångströms, une distance qui permettra l’apposition des domaines tyrosine kinase et leur transphosphorylation (voir Weis et al., 2018, pour plus de détails). Reproduit sous licence internationale Creative Common Attribution 4.0.

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Figure 9

États de transition dans le mécanisme d’activation du récepteur insulinique. Modèles schématiques des structures de l’ectodomaine vide (A; PDB 4ZXB, Croll et al., 2016), de l’ectodomaine asymétrique avec un seul ligand de la figure 8 (B; Weis et al., 2018), de l’ ectodomaine saturé avec 4 insulines liées (D; Gutmann et al., 2020). Les états intermédiaires inconnus sont mentionnés en C. La structure D démontre la liaison du site 2 de l’insuline au site 2 du récepteur. Reproduit avec permission (Gutmann et al., 2020).

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	Figure 10 Le réseau de signalisation intracellulaire de l’insuline. Voir texte et références incluses pour le détail des différentes étapes.
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